Prématurité : un cerveau sous surveillance

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• Prématurité : un cerveau sous surveillance
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Le constat est là. Les enfants nés grands prématurés ont plus souvent des séquelles neurologiques que ceux nés à terme. Ces dernières, souvent dues au manque de maturité des organes mais aussi à des infections, sont placées sous haute surveillance. La recherche française, notamment à l’Inserm, étudie différentes voies qui pourraient réduire ces risques.

Des données épidémiologiques (Epipage 1)

"Pour faire simple, explique Pierre-Yves Ancel, coordonnateur de l’étude Epipage 2 (unité Inserm 953), si on estime qu’en moyenne 10 000 enfants grands prématurés naissent chaque année en France, 8 500 survivent, et 800 à 1 000 vont présenter une déficience motrice. D’autres troubles sont constatés, suite à des séquelles neurologiques : 2 % de ces enfants seront atteints d’une déficience visuelle et 1 % de troubles auditifs. Au final, le plus inquiétant reste le devenir intellectuel."
L’étude Epipage 1 a permis d’évaluer, à l’âge de 5 ans, la présence de déficiences d'ordre moteur, qu’on appelle volontiers infirmité motrice d’origine cérébrale. "On a constaté que 9 % des enfants grands prématurés étaient atteints d’une déficience motrice, explique Pierre-Yves Ancel. C’est presque 100 fois plus que les enfants nés à terme. On a aussi montré qu’il y avait des variations assez sensibles en fonction du temps de gestation. Il faut toutefois relativiser : 2/3 de ces enfants sont capables de marcher, même si leur démarche n’est pas parfaite."
A 5 ans, pour évaluer le devenir intellectuel de ces nouveau-nés, les médecins utilisent le test du KABC. Ce dernier permet d’évaluer un score global qui est l’équivalent d’un QI. Il ne mesure pas l’intelligence des enfants, mais c’est un bon indicateur. L’étude Epipage 1 a permis de montrer que 12 % de la cohorte présentaient des déficiences intellectuelles, de modérées à sévères. "C’est 4 fois plus que chez un enfant né à terme, souligne Pierre-Yves Ancel, soit un peu plus de 1 000 enfants en France. On constate que, souvent, ce déficit se retrouve chez des enfants atteints d’autres déficiences, mais ce n’est pas une règle. Cela ne veut pas dire que tous les enfants ayant une déficience visuelle ont aussi une déficience motrice."
Au vu de ces résultats, les chercheurs ont été amenés à classifier les enfants de la cohorte Epipage 1, en enfants porteurs de séquelles sévères, modérées ou mineures. Un article paru dans le Lancet en 2008, avait d’ailleurs fait grand bruit. "En effet, 40 % des enfants sont porteurs d’une séquelle, quelle qu'en soit la gravité, explique Pierre-Yves Ancel. Heureusement, les séquelles les plus graves n'en touchent que 5 %. Et si on compare ce chiffre à celui des enfants nés à terme (12 % atteints de séquelles), on constate que tout n’est pas expliqué par la prématurité."

Le cerveau des prématurés à la loupe

"Les séquelles neurologiques et motrices observées chez les grands prématurés, en-deçà de 32 semaines d’aménorrhée, quel que soit leur degré, sont dues le plus souvent à des lésions cérébrales, dites destructives - des trous ou des plages de dégénérescence à l’IRM cérébrale, explique Pierre Gressens, directeur de l’unité 676 Inserm-Université Paris 7. Chez les extrêmes prématurés (24 à 26 semaines de grossesse), on retrouve plus rarement des lésions destructives à l’ IRM. Néanmoins, dans cette population de nouveau-nés extrêmement fragiles, des techniques modernes d’imagerie en IRM montrent souvent des anomalies plus subtiles qui suggèrent des perturbations des programmes de développement du cerveau : le fait d’être en dehors du ventre de la maman trop tôt va entraîner des anomalies dans le développement du cerveau. Ceci aboutit aussi à des troubles cognitifs et comportementaux." Les principales causes évoquées par les chercheurs sont un manque d’oxygène, une infection, ou une inflammation, qui vont entraîner une destruction de cellules dans le cerveau, ou perturber la maturation de ce dernier, et causer des dysfonctionnements. Dans le cas des extrêmes prématurés, on estime de plus en plus que le fait d’être exposé trop tôt à des stimuli externes excessifs et ce, de façon anormalement précoce, est une cause de la perturbation du développement cérébral.

Les stratégies de neuroprotection

Malheureusement, il n’y a pas encore de solution miracle pour soigner la plupart de ces troubles. En revanche, les médecins et chercheurs ont développé depuis plusieurs années des stratégies de prise en charge des prématurés visant à réduire les risques et la gravité des handicaps. Il en existe trois catégories différentes. "On essaye de réduire toute sur-stimulation excessive autour de la couveuse, explique Pierre Gressens. C’est ce qu’on appelle des soins néonatals. Le but est donc de réduire au maximum l’excès de bruit et de lumière, de réduire les douleurs, et de ne pas donner des médicaments quand c’est inutile." Différentes études ont montré que l’ensemble de ces mesures apportées à l’environnement du nouveau-né portaient leur fruit et amélioraient nettement le pronostic neurologique de ce dernier.
On peut aussi donner des médicaments permettant de réparer partiellement le cerveau, ou du moins de le protéger. "Actuellement, il n’y a rien de validé de façon définitive chez l’homme, souligne Pierre Gressens en dehors des corticoïdes. On peut ainsi noter l’effet bénéfique des corticoïdes que l’on donne à la mère avant la naissance, pour améliorer les fonctions pulmonaires du nouveau-né. Une meilleure oxygénation entraîne une réduction des risques de lésions neurologiques. D’autre part, il existe un panel de substances qui ont été testées chez l’animal. Pour l’instant, il y a le magnésium qui a été testé chez l’homme lors de trois essais cliniques (Australie, France et Etats-Unis d’Amérique). La substance a été administrée à la mère qui est sur le point d’accoucher prématurément. Les résultats sont convergents. On observe un effet protecteur modéré. C’est la première fois que des travaux ont été menés chez l’homme en vue de protéger le cerveau du prématuré." De la même façon, "il y a différents essais en cours de mise en place dans le monde, notamment un essai franco-anglais qui va permettre d’étudier si la mélatonine a un rôle neuroprotecteur chez le prématuré", explique Pierre Gressens.
La troisième et dernière stratégie, au stade de la recherche, est liée à l’étude des cellules souches. Pour l’instant, les différents essais en cours tentent de découvrir quels types de cellules souches pourraient être les plus appropriés pour réparer les lésions cérébrales chez les prématurés. Même si cette stratégie semble très prometteuse, il reste encore beaucoup de "barrières" médicales et éthiques à franchir avant l'utilisation de la thérapie cellulaire pour améliorer le pronostic neurologique de ces enfants.

La plateforme Phenopups
Jorge Gallego et Boris Matrot, de l’unité 676 Inserm-Université Paris 7 dirigée par Pierre Gressens, ont développé depuis plusieurs années une plateforme qui permet d’étudier chez des souriceaux et des ratons, de la naissance à l’âge adulte, un ensemble de paramètres vitaux. Ils obtiennent des données, de manière non invasive, simultanée et semi-automatique, sur les fonctions respiratoires, cardiaques et sur la température, mais aussi sur le développement neurologique et moteur. "C’est assez unique, souligne Pierre Gressens. On enregistre surtout ces paramètres chez l’adulte. On n’avait pas, jusqu’à présent, les outils sur le plan technique et technologique pour le faire chez les nouveau-nés et chez les enfants. Cette plateforme permet d’étudier en temps réel l’impact de différentes lésions cérébrales, l’impact de thérapeutiques, ainsi que l’impact de la toxicité de certaines molécules médicamenteuses." Les travaux de ces chercheurs se concentrent plus particulièrement sur les prématurés, mais ce n’est pas l’unique sujet d’étude. En effet, depuis une directive européenne sur le médicament pédiatrique, qui implique de tester l’efficacité et la toxicité des médicaments destinés à une utilisation chez l’enfant sur les modèles adéquats, la plateforme prend tout son sens et représente donc un outil potentiel dans l’étude pharmacologique.

Pour aller plus loin

Expertises collectives

• Santé de l'enfant. Propositions pour un meilleur suivi - 2009

Sites

• Périnatalité
• Kaufman Assessment Battery for Children (K-ABC)