Progéria (syndrome de Hutchinson-Gilford)

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Comprendre la maladie rarissime des "enfants-vieillards"

Le syndrome de Hutchinson-Gilford, plus communément appelé progéria, est une maladie génétique rarissime, affectant une naissance sur 4 à 8 millions. Il est caractérisé par un vieillissement prématuré débutant dès la période néonatale. Elle est due à la mutation de novo (non présente chez les parents) d’un gène nommé LMNA. Les recherches conduites sur cette maladie pourraient bénéficier à des patients atteints d’autres maladies de la famille des laminopathies.

  • 3 cas en France, 25 en Europe, 100 dans le monde
  • Espérance de vie des patients : 12 à 13 ans
  • En cause, la mutation de protéines de l'enveloppe nucléaire
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Loupe comprendre Comprendre la progéria

Progéria vient du grec "geron", le vieillard, et cette dénomination s’explique par les symptômes de la maladie : les enfants atteints souffrent d’alopécie (cheveux rares), ressentent des douleurs articulaires, ont une peau très fine et glabre, souffrent de troubles cardiovasculaires. Ils donnent l’impression d’un vieillissement accéléré, et leur stature ne connaît qu’une croissance lente. Leurs capacités cognitives ne sont en revanche nullement altérées. L’espérance de vie des patients atteints de progéria est actuellement très limitée : 12-13 ans en moyenne. Cette mortalité précoce est généralement causée par une athérosclérose ou un accident vasculaire cérébral. La progéria est une maladie rarissime : on ne connaît que 3 cas en France, 25 en Europe et une centaine dans le monde.

En 2003, l’origine de la progéria est identifiée

Longtemps, l’origine de la progéria a été une énigme : les hormones de croissance, vers lesquelles on dirigea d’abord les études, présentaient un niveau normal chez les patients. C’est en 2003 qu’une équipe française dirigée par Nicolas Lévy (unité Inserm UMR S 910 Génétique médicale et génomique fonctionnelle, faculté de médecine Timone - Université de la Méditerranée) a découvert la version mutée du gène impliquée dans plus de 90 % des cas connus de progéria. Appelé LMNA et situé sur le chromosome 1, le gène code normalement pour des protéines lamines A et C. Lorsque la mutation survient, ce gène produit une protéine tronquée, baptisée progérine, qui reste ancrée dans la membrane du noyau des cellules, s’y accumule, et entraîne finalement sa déformation et des dysfonctions.

Les laminopathies

La progéria s’inscrit dans la famille des laminopathies - ensemble de troubles liés à une altération des lamines A/C (deux protéines structurales de l’enveloppe nucléaire des cellules). Une dizaine de pathologies est déjà connue, ainsi que près de 200 mutations du gène LMNA : outre la progéria et les autres formes rares de vieillissement prématuré (syndromes de type lipodystrophie-Werner atypique, dysplasie acromandibulaire, dermopathie restrictive), les laminopathies incluent la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, la myopathie des ceintures de type 1B, la cardiomyopathie dilatée associée à des troubles de la conduction cardiaque, une forme spécifique de la maladie de Charcot-Marie-Tooth… Ces pathologies se caractérisent par un spectre large de troubles musculaires, cardiaques, neurologiques, osseux ou cutanés.

Pictogramme microscope Les enjeux de la recherche

En collaboration avec des chercheurs de l’université d’Oviedo, dirigés par Carlos Lopez-Otin, travaillant d’abord sur un modèle animal et un modèle cellulaire de la pathologie, Nicolas Lévy et Pierre Cau (Hôpital de la Timone, Inserm-APHM) sont partis à la recherche de molécules capables d’inhiber ou de bloquer la toxicité de la progérine. Ils ont montré qu’une association entre la pravastatine (statine, molécule utilisée pour prévenir les dépôts graisseux dans les vaisseaux) et le zolédronate (amino−bisphosphonate, médicament utilisé pour ralentir et corriger le processus d’ostéoporose) a des effets bénéfiques sur les cellules malades. L’espérance de vie de rongeurs présentant une anomalie génétique comparable à celle de la progéria a été considérablement allongée (179 jours contre 101). Ces résultats encourageants ont entraîné la mise au point d’un protocole de biothérapie, développé avec l’aide du Généthon et de l’AFM : d’une durée de 3 ans, il inclut 15 enfants européens atteints de la progéria. Si la guérison n’est pas encore en vue pour les jeunes malades, l’amélioration de leurs conditions de vie et l’augmentation de leur longévité semblent aujourd’hui deux objectifs réalistes.