Paludisme

Une maladie parasitaire essentiellement transmise par le moustique

Le paludisme est une maladie parasitaire, transmise par un moustique. Elle se manifeste généralement par des symptômes semblable à ceux de la grippe, mais peut entraîner des complications graves voire le décès du malade. Au niveau mondial, la mortalité associée à cette maladie ne se compare qu’à celle due à la tuberculose ou au sida. L’enjeu immédiat est d’élargir l’accès à des traitements efficaces et aux moyens de prévention existants pour les populations qui vivent dans les régions où le paludisme est endémique. Parallèlement, la recherche travaille à la mise au point de nouveaux traitements préventifs, curatifs et/ou de vaccins, qui permettront peut-être un jour d’éradiquer la maladie.

Dossier réalisé en collaboration avec Dominique Mazier et Olivier Silvie (unité de recherche 1135 Inserm/Sorbonne Université/CNRS, Centre d’immunologie et des maladies infectieuses, équipe Biologie et immunologie du paludisme, Paris) 

Comprendre le paludisme

Des globules rouges infestées de parasite Plasmodium falciparum.© Inserm, N. Messaddeq

Le paludisme est dû à un parasite de genre Plasmodium, principalement transmis d’Homme à Homme par le biais d’une piqûre d’un moustique, l’anophèle femelle. Plasmodium peut aussi être transmis entre la mère et l’enfant à la fin de la grossesse ou, de façon exceptionnelle, au cours d’une transfusion sanguine. 

Il existe cinq espèces de Plasmodium différentes capables d’infecter l’humain : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae et Plasmodium knowlesi. Elles se différencient par la zone géographique où elles sévissent et par le profil de symptômes qu’elles génèrent. 

  • P. falciparum est l’espèce la plus fréquente dans le monde et celle responsable de la majorité des décès liés au paludisme. Son impact est cependant variable selon la région considérée : en 2018, il a par exemple été à l’origine de 99,7% des cas estimés de paludisme en Afrique mais il ne représenterait que la moitié des cas en Asie du Sud-Est.
  • P. vivax prédomine dans les Amériques Centrale et du Sud, où il est à l’origine de 75% des cas. Il est aussi présent en Asie et, dans une moindre mesure, dans certaines régions d’Afrique. Il est nettement moins virulent que P. falciparum, mais le nombre de décès liés à P. vivax semble augmenter ces dernières années.
  • P. ovale sévit surtout en Afrique de l’Ouest. Les symptômes qu’il provoque sont généralement modérés.
  • P. malariae, moins fréquemment rencontré, est présent dans le monde entier.
  • P. knowlesi est un parasite de singes. Mais depuis quelques années il est régulièrement responsable de cas humains en Asie du Sud-Est. De diagnostic difficile, il cause un paludisme potentiellement grave.

Les pays du Sud, premières victimes

Le paludisme sévit depuis des milliers d’années dans les zones marécageuses de l’ensemble du globe. A partir du 20e siècle, les pays occidentaux ont asséché ces territoires humides, ce qui a permis de diminuer fortement les populations de moustiques vecteurs du parasite dans ces zones au climat par ailleurs peu favorable à la transmission. Aussi, les seuls cas répertoriés dans ces pays sont les cas dits « d’importation », contractés dans les régions endémiques par des voyageurs. En France on compte environ 5 500 cas chaque année.

Dans les pays du Sud, en revanche, la lutte contre le paludisme est une gageure. Pour autant, l’action des organisations internationales, le financement des moyens de lutte par le Fonds mondial et l’implication d’ONG et d’acteurs locaux ont permis un certain nombre de succès ces dernières années. L’épidémiologie de la maladie s’améliore mais reste préoccupante : entre 2000 et 2019, le nombre d’infections au niveau mondial est passé de 238 à 229 millions et le nombre de décès en découlant de 736 000 à 409 000, un chiffre qui tend à se stabiliser. Près de 95% des cas et de la mortalité concernent l’Afrique. Les autres cas se concentrent dans les régions d’Asie du Sud-Est et d’Asie Centrale (Inde), et plus faiblement en Amérique du Sud amazonienne. 

Le paludisme – documentaire – 15 min – vidéo extraite de la série Grandes Tueuses (2016)

Un parasite aux multiples visages

Le cycle de vie du Plasmodium est extrêmement complexe. Il se divise en une phase de reproduction asexuée chez l’humain et une phase de reproduction sexuée chez le moustique. 

La reproduction asexuée du Plasmodium chez l’humain comprend elle-même deux périodes : la première débute immédiatement après une piqûre par une anophèle femelle infectée. Le parasite transite très rapidement de la circulation sanguine aux cellules du foie dans lesquelles il commence à se répliquer. Cette phase, dite « pré-érythrocytaire », est asymptomatique. 

Après quelques jours, les cellules hépatiques infectées libèrent de nombreux parasites dans la circulation sanguine. Débute alors l’envahissement des globules rouges où se déroule une nouvelle phase de réplication, dite « érythrocytaire ». Les symptômes du paludisme apparaissent alors, notamment en raison de la destruction des globules rouges lors de la libération de nouveaux parasites. Ces derniers entretiennent la phase érythrocytaire et les symptômes associés, en envahissant d’autres globules rouges. 

La reproduction sexuée se produit quant à elle lorsqu’un moustique pique une personne porteuse du Plasmodium : le parasite se multiplie alors dans l’intestin de l’anophèle, puis rejoint les glandes salivaires de l’insecte d’où peut être transmis à un autre individu à l’occasion d’une nouvelle piqûre. 

Le parasite adopte une structure particulière à chacune de ces différentes étapes : on distingue ainsi différentes formes invasives infectant le foie (sporozoïtes), les globules rouges (mérozoïtes) ou l’intestin du moustique (ookinètes). Par ailleurs, chez certaines espèces (P. vivax ou P. ovale), le parasite peut persister de façon latente dans le foie sous une autre forme, dite hypnozoïte. Il peut se réactiver des mois voire des années après le premier accès palustre, et provoquer une rechute de la maladie. 

Des symptômes pseudo-grippaux au risque vital

Les premiers symptômes du paludisme se manifestent 9 à 30 jours après l’infection, selon l’espèce de Plasmodium impliquée. Pour P. falciparum (le plus fréquent), cette période d’incubation dure 9 à 14 jours. Lorsque la maladie est dite « simple », le patient souffre essentiellement de fièvre, de frissons, de céphalées et de douleurs musculaires, à l’image d’un syndrome grippal. Souvent, des troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée) et une fatigue (asthénie) apparaissent simultanément. 

Le paludisme dû à P. falciparum (et dans une moindre mesure à P. vivax) peut être compliqué par l’atteinte d’un organe vital : on parle alors de paludisme grave. Il apparaît d’emblée ou bien par absence ou retard de traitement. Le patient peut alors présenter une prostration, une détresse respiratoire, une perte de conscience, une insuffisance rénale. Des complications neurologiques (troubles du comportement, convulsions, coma) sont aussi parfois observées, qui peuvent entraîner la mort ou laisser des séquelles durables, notamment chez les enfants. 

L’ampleur de la mortalité est principalement liée au retard ou à l’insuffisance de prise en charge. Un traitement précoce permet de réduire de façon significative la fatalité de la maladie. 


Etablir le diagnostic

Face à des symptômes évocateurs du paludisme, des tests de diagnostic rapide sont disponibles. Ils sont proposés dès que l’on suspecte un cas de paludisme : une goutte de sang prélevée au bout du doigt du patient est déposée sur une bandelette réactive qui change de couleur en cas d’infection par un Plasmodium.

Pour les voyageurs revenant d’une zone d’endémie, le diagnostic est aussi confirmé par l’observation d’un échantillon de sang au microscope. 


Une personne qui vit dans une zone d’endémie peut être atteinte plusieurs fois par la maladie, suite à des infections successives. Cependant, le paludisme est partiellement immunisant : les symptômes sont de moins en moins sévères au fil des expositions. Le risque de paludisme grave concerne donc d’abord les jeunes enfants (67% des décès de paludisme dans le monde en 2019) et les voyageurs qui se rendent pour la première fois dans ces régions. Par ailleurs, les personnes originaires d’une zone endémique qui quittent leur pays plusieurs années perdent leur immunité : elles peuvent à nouveau souffrir d’une crise grave en cas de réinfection. 

Les femmes enceintes peuvent développer des complications spécifiques (anémie aggravée). Le parasite perturbe en outre les échanges qui ont lieu au niveau du placenta. Ces femmes sont ainsi exposées à un risque élevé d’avortements spontanés et d’accouchements prématurés. On estime que chaque année dans le monde, environ 800 000 enfants naissent avec un poids trop faible lié à un accès de paludisme chez leur mère. 


Une immunité naturelle ou vaccinale difficile à atteindre

La réaction immunitaire antipaludique repose surtout sur l’immunité cellulaire lors de la phase hépatique, et plus volontiers sur la production d’anticorps pour la phase érythrocytaire. Mais en pratique, l’immunité est peu efficace contre le Plasmodium pour plusieurs raisons. La première est liée au fait que très peu de parasites sont introduits lors de la piqûre de moustique. Cette infection à bas bruit leur permet d’échapper aux premières sentinelles immunitaires. Ensuite, lors de sa réplication intracellulaire, le parasite déclenche des mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire et interfère avec différents voies régissant les défenses de l’organisme et l’établissement d’une immunité mémoire. Ainsi, l’immunité contre le paludisme ne se développe que progressivement au cours des années, et n’offre qu’une protection partielle. 

Le développement d’un vaccin contre l’un des Plasmodium rencontre quant à lui plusieurs difficultés : du fait de l’absence d’une immunité naturelle clairement identifiable, les chercheurs ne disposent pas d’indices pour sélectionner les cibles parasitaires les plus pertinentes. Or, chaque espèce de Plasmodium comporte plus de 5 000 gènes, et donc une diversité de protéines bien supérieure à celle d’un virus ou d’une bactérie. Par ailleurs, si certaines protéines semblent malgré tout particulièrement intéressantes, elles existent souvent dans de nombreuses formes, du fait de la coévolution de l’Homme et de son parasite depuis des milliers d’années. Il n’existe donc pas de cible unique et stable contre laquelle développer un vaccin. Pour la même raison, l’immunité développée par une personne qui a déjà eu un accès palustre ne la protège souvent que partiellement d’une nouvelle infection. 


De la prévention...

La prévention est l’une des pierres angulaires de la lutte contre le paludisme. Elle a une grande efficacité. Elle consiste en premier lieu en des mesures environnementales : assainissement des zones humides, lutte anti-moustiques par épandage d’insecticides, protection des habitations par des moustiquaires, notamment celle des lits avec des moustiquaires imprégnées d’insecticide (le moustique pique surtout durant la nuit). A titre individuel, l’utilisation de produits répulsifs anti-moustiques et de vêtements couvrants est indispensable pour limiter le risque de piqûre. 

La prophylaxie médicamenteuse est le second volet important de la prévention, principalement envisagée pour prévenir les infections à P. falciparum qui sont les plus graves. Elle repose sur la prescription de médicaments antipaludiques en complément des mesures de protection individuelle. Essentiellement nécessaire en cas de voyage dans la plupart des pays d’Afrique, elle requière dans tous les cas un avis médical. Lorsque cette prévention s’avère pertinente, le choix des médicaments est posé selon le profil du voyageur et le type de déplacement (pays, région, saison, durée, motif…). Cinq molécules différentes sont principalement utilisées – atovaquone-proguanil, chloroquine-proguanil, doxycycline, primaquine, méfloquine, chloroquine – , les associations de plusieurs d’entre elles étant privilégiées pour limiter l’émergence de résistances. 

La chimioprophylaxie réduit le risque d’infection, mais elle ne garantit jamais une protection absolue. Il est donc indispensable de consulter en cas de symptômes évocateurs jusque 2 mois après le retour d’une région endémique. 

Pour les populations locales ou les longues durées de séjour en pays endémique, la prévention médicamenteuse large à faible dose hebdomadaire avait été préconisée il y a quelques années pour les femmes enceintes et les enfants en bas âge. Toutefois, elle n’est plus recommandée car elle a favorisé l’apparition de résistances. Des traitements préventifs intermittents à dose curative (sulfadoxine-pyriméthamine avec ou sans amodiaquine) sont cependant utilisés chez les enfants de moins de 5 ans dans les zones de paludisme saisonnier. 

...au traitement du paludisme

Toute fièvre au retour d’un pays d’endémie est considérée comme un paludisme jusqu’à preuve du contraire. Aussi, en cas de symptômes évocateurs, et sans attendre le diagnostic s’il ne peut être immédiat, un traitement présomptif antipaludéen doit être immédiatement démarré : il associe un dérivé de l’artémisinine et une autre molécule (luméfantrine, pipéraquine,...). Ces bithérapies permettent d’améliorer l’efficacité du traitement et de réduire les risques de résistance par rapport à une monothérapie. La durée totale du traitement est de quelques jours, mais elle dépend de l’association utilisée. 

De la même façon, un traitement doit être prescrit chez toute personne avec un diagnostic confirmé de paludisme. L’enjeu est principalement de prescrire ces traitements suffisamment tôt pour éviter une évolution vers une forme grave de la maladie. Cet enjeu est particulièrement important chez les enfants qui paient le plus lourd tribut à la maladie en termes de décès. De gros efforts ont été réalisés dans le monde entier, et plus particulièrement en Afrique, pour progresser en ce sens : la mortalité chez les enfants de moins de cinq ans a ainsi diminué de près de 55% depuis 2000. 

Les antipaludéens conventionnels ne sont efficace que sur les formes sanguines du parasite et n’ont pas d’effet sur les formes latentes (hypnozoïtes) de P. vivax et P. ovale. Celles-ci restent présentes dans le foie et peuvent conduire à une rechute à distance du premier accès palustre. Chez les personnes infectées par ces espèces, un traitement spécifique par primaquine ou tafénoquine peut être prescrit (sur 14 jours ou en 1 prise respectivement). Cependant, leur tolérance, leur efficacité inconstante selon les régions et les risques d’effets secondaires graves chez les patients qui présentent un déficit en G6PD (8 à 30% de la population selon les pays) ne permettent pas un usage large de ces médicaments. 

Anopheles gambiae lors d’un repas sanguin. Equipe Réponse immunitaire chez le moustique anophèle vecteur du paludisme, unité Inserm 1258, Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC), Strasbourg. © Inserm/Julien Soichot

Les enjeux de la recherche

Les progrès réalisés à travers le monde dans la lutte contre le paludisme sont significatifs. Le maintien de ces efforts, qui conduisent à l’élargissement de la mise à disposition des moyens préventifs, devrait encore réduire significativement les cas et les décès liés à la maladie. 

S’attaquer au moustique vecteur

Cibler l’insecte qui transmet le parasite aux humains est une piste à l’étude. Dans cet objectif, des chercheurs ont réalisé une modification du génome du moustique qui le rend résistant au Plasmodium. La modification génétique agit en bloquant le cycle de réplication du parasite dans l’organisme de l’insecte. Cette stratégie pose des questions éthiques et environnementales, mais si elle est efficace, elle pourrait apporter des réponses ponctuelles, dans des régions très ciblées ou isolées par exemple. 

Eradiquer les réservoirs

De nombreux travaux sont consacrés aux trois réservoirs du Plasmodium présents dans l’organisme humain, qui rendent le contrôle de la maladie complexe, que ce soit à titre individuel (rechute ou échappement au traitement) ou collectif (transmission de l’infection) :

Les causes et les mécanismes de réactivation des formes dormantes de P. vivax ou P. ovale présentes dans le foie restent mal déterminées et font l’objet d’études. Par ailleurs, des traitements qui permettraient « d’épurer » le foie, mieux tolérés que les molécules actuelles et donc utilisables largement dans les pays concernés, sont activement recherchés. Le concept Wake and Kill, qui associe une molécule capable de réveiller la forme dormante et un traitement habituel du parasite pour l’éliminer dans le même temps, est également à l’étude.

Les formes asymptomatiques de paludisme sont très fréquentes chez les adultes des régions endémiques. Elles permettraient au parasite de survivre de façon chronique à bas bruit chez l’humain, constituant ainsi un réservoir auprès duquel les moustiques peuvent se contaminer et devenir vecteur. L’élimination de cette forme de réservoir constitue l’un des défis les plus compliqués à résoudre pour envisager l’éradication du paludisme. Des travaux en cours visent à comprendre quels sont les mécanismes mis en œuvre par le parasite dans ce cadre, afin d’en tirer des informations utiles pour la recherche thérapeutique. 

La moelle osseuse a été récemment décrite comme un troisième réservoir potentiellement important. Il apparaît en effet qu’elle contient des globules rouges infectés. Ces derniers finissent par être libérés dans la circulation sanguine d’où ils pourront être ingérés par un moustique en cas de piqûre. En élucidant les mécanismes cellulaires impliqués dans cette séquence, il pourrait être possible d’identifier des cibles importantes pour bloquer la transmission du parasite et proposer de nouvelles molécules antipaludéennes. 


Vers de nouveaux antipaludiques

La fréquence des résistances de Plasmodium aux médicaments dérivés de l’artémisinine s’accroît : les premières souches sont apparues il y a une quinzaine d’années en Asie et sont de plus en plus fréquentes en Afrique. Dans ce contexte, il est urgent de développer de nouveaux médicaments efficaces. 

Pour cela, plusieurs approches sont envisagées : le repositionnement thérapeutique et l’étude de combinaisons de plusieurs molécules, afin de réduire l’émergence de nouvelles résistances, ainsi que l’étude du génome parasitaire, dans l’objectif d’identifier les gènes et protéines d’intérêt à chaque stade de l’histoire naturelle du parasite. Avec cette dernière approche, il est possible d’identifier des cibles thérapeutiques intéressantes, voire d’étudier le risque de mutation de chacune d’entre elles sous l’effet d’un médicament, pour connaître le risque d’échappement au traitement et de trouver des alternatives. 


La quête du vaccin

La recherche vaccinale antipaludique a été marquée par le développement d’un vaccin anti-P. falciparum (RTS,S ou Mosquirix) qui commence à être déployé et évalué dans certains pays africains. Ce vaccin cible l’une des protéines du parasite, présente à sa surface lors de sa phase pré-érythrocytaire (sporozoïte). Avec une protection d’environ 30%, son efficacité reste limitée : pour qu’ils soient efficaces, les anticorps générés grâce au vaccin doivent être présents à une concentration très élevée dans le sang. Or ce n’est le cas que dans les toutes premières semaines suivant la vaccination. Leur taux diminue ensuite progressivement et n’est plus suffisamment protecteurs après environ un an. 

D’autres vaccins sont en développement, mais à des stades très précoces. Si les approches envisagées ne permettent pas toutes la mise au point d’un vaccin universel, elles devraient toutefois apporter de nouvelles connaissances sur les déterminants de l’immunité antipaludique, qui conduiront à leur tour au développement de meilleurs candidats vaccins. Parmi eux, des vaccins sous-unitaires visent au blocage d’une protéine parasitaire spécifique, comme le RTS,S. L’un des plus prometteurs est celui ciblant la protéine PfRH5 qui permet au parasite d’entrer et de survivre dans les globules rouges. D’autres, destinés aux femmes enceintes, visent à favoriser une réponse contre les protéines parasitaires qui perturbent le fonctionnement du placenta. 

Un vaccin plus classique, dit « vivant atténué », est le PfSPZ. Il se fonde sur l’injection de milliers de parasites rendus inactifs, pour inciter l’immunité à produire une réaction intense, notamment cellulaire (médiée par les lymphocytes T CD8). Cette approche prometteuse se heurte toutefois à un problème de taille : les parasites utilisés pour produire le vaccin doivent être isolés à partir de moustiques infectés et l’injection doit être réalisée par voie intraveineuse, ce qui ne peut être conduit à large échelle. Sur le même principe, une stratégie combinant l’injection simultanée du parasite vivant et des médicaments antipaludéens offre un modèle intéressant pour comprendre les mécanismes immunitaires mis en œuvre par l’organisme humain. 

Enfin, des vaccins sont développés à partir de parasites génétiquement modifiés, chez lesquels plusieurs protéines clés ont été mutées, pour les rendre incapables de pénétrer dans leur cellules cibles ou de s’y multiplier. Ils permettraient d’envisager le développement d’une réponse immunitaire adaptée chez l’hôte.

Ces différentes approches ciblent le parasite au stade hépatique (pré-érythrocytaire) ou érythrocytaire de son cycle, dans l’organisme humain. Des vaccins antitransmission sont aussi développés à partir des antigènes impliqués dans la reproduction sexuée du parasite chez le moustique. L’idée est alors que le moustique ingère ces anticorps lorsqu’il pique un humain qui a reçu le vaccin : l’interaction avec l’antigène cible aura lieu chez le moustique. 

Les chiffres cités dans ce dossier sont issus du Rapport 2020 sur le paludisme dans le monde (OMS)

Pour aller plus loin