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A Lille, des chercheurs ont découvert un mécanisme de régulation de l’expression du gène de la lactase, l’enzyme qui permet de digérer le lactose dans les intestins. Ce mécanisme fait intervenir PPARg, un récepteur nucléaire qui pourrait être modulé par des molécules naturellement présentes dans l’alimentation. Reste à identifier lesquelles !

Un remède contre l’intolérance au lactose ? Suite à une découverte fortuite, les travaux d’une équipe du Centre international de recherche sur l’inflammation de Lille pourrait bien y aboutir…

Les chercheurs de ce laboratoire* étudient les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), en particulier la rectocolite hémorragique. L’un des traitements utilisés pour lutter contre cette maladie repose sur l’utilisation d’anti-inflammatoires, les 5-aminosalicylés (5-ASA). Ces molécules ciblent un récepteur nucléaire présent dans les cellules épithéliales de l’intestin : le récepteur PPARγ. Ce dernier transmet des signaux jusqu’au génome, conduisant à une modification de l’expression de différents gènes.

A la recherche de traitements plus efficaces et plus surs contre la rectocolite hémorragique, l’équipe teste de nouveaux agonistes de PPARγ dans des lignées de cellules épithéliales intestinales en culture. Pour connaître les effets des molécules testées, les chercheurs ont procédé à une analyse transcriptomique. Une telle analyse permet d’identifier et de quantifier l’ensemble des ARN présents dans les cellules, et donc de connaitre les modifications de l’expression des gènes induites par les agonistes testés. C’est ainsi que les chercheurs ont constaté, avec surprise, une large surexpression du gène de la lactase, l’enzyme qui dégrade le lactose. "Les résultats étaient sans ambiguïté, il s’agissait du gène le plus hautement régulé par PPARγ", clarifie Benjamin Bertin, responsable de ces travaux. Cette découverte a amené les chercheurs à se rapprocher des problèmes d’intolérance au lactose, dus à un défaut de production de la lactase.

Une production de lactase hétérogène selon les adultes

Verre de lait

"Chez tous les mammifères, la production de lactase disparait après le sevrage. Mais chez l’homme, des mutations apparues au cours de l’évolution ont permis le maintien de la synthèse de cette enzyme à l’âge adulte, sachant que ces mutations sont assez hétérogènes selon les populations. De 70% à 80% des personnes d’origine caucasiennes produisent cette enzyme à l’âge adulte, mais c’est seulement le cas d’environ 10% des personnes d’origine asiatique", explique Benjamin Bertin. Si l’intolérance au lactose ne constitue pas un problème en soi, certaines études l’ont associé à une augmentation du risque de présenter certaines maladies - comme l’hypertension artérielle ou l’ostéoporose - en raison d’évictions alimentaires systématiques. "L’intolérance au lactose n’a pas vocation, à mon avis, à faire l’objet d’un traitement pharmacologique. Toutefois, certaines molécules que l’on trouve naturellement dans l’alimentation régulent PPARγ, notamment certains acides gras. L’idée serait donc de supplémenter des intolérants au lactose avec ces nutriments pour qu’ils puissent augmenter leur production de lactase et leur consommation de produits laitiers s’ils le souhaitent", suggère le chercheur.

Des nutriments pour stimuler la production de lactase

En attendant, l’équipe a confirmé ses résultats en procédant à des expériences supplémentaires. Les chercheurs ont inactivé PPARγ à l’aide d’ARN antisens spécifiques et observé une baisse de production de la lactase dans des cellules intestinales en culture. Ils ont ensuite administré à des souris et des rats, par voie orale, un agoniste de PPARγ en cours de développement dans la rectocolite hémorragique : ils ont alors constaté, à l’inverse, une augmentation de la production et de la fonction de la lactase. Ces animaux ne digèrent pas le lactose après le sevrage, présentant des diarrhées et une accumulation de produits de fermentation dans les intestins s’ils en consomment. Leurs symptômes ont diminué après la prise de cet agoniste.

Les scientifiques cherchent désormais à identifier ces fameuses molécules naturelles de l’alimentation qui pourraient être proposées aux intolérants au lactose. L’équipe a déjà testé l’acide linoléique conjugué, présent essentiellement dans la viande de ruminant et connu pour interagir avec PPARγ, et a constaté une augmentation de la production de lactase chez des souris. 

Note

*unité 995 Inserm/Université de Lille 2/CHU de Lille, Centre international de recherche sur l’inflammation de Lille

Source

M Fumery et coll. EMBO Mol Med, édition en ligne du 25 septembre 2017