Les oligonucléotides : une alternative prometteuse contre l’antibiorésistance

Science

L'utilisation d'oligonucléotides, de courtes molécules d’acides nucléiques (ARN ou ADN), pourrait rendre de nouveau sensibles aux antibiotiques des bactéries devenues résistantes. Deux équipes bordelaises viennent d’en apporter la preuve en développant un oligonucléotide lipidique capable, in vitro, de réduire la résistance d’Escherichia coli à un antibiotique de la famille des céphalosporines.

La résistance aux antibiotiques pose aujourd'hui un problème majeur de santé publique, en particulier concernant des hôtes habituels de notre intestin : les entérobactéries. Si certaines de ces bactéries sont des composants "normaux" de notre flore intestinale, d’autres peuvent être responsables d’infections sérieuses. Parmi elles, les Escherichia coli (E. coli) qui produisent des enzymes capables d’hydrolyser plusieurs antibiotiques majeurs (pénicillines, céphalosporines), constituent une des principales sources de préoccupation au niveau international.

Pour lutter contre ces bactéries, une approche alternative au développement de nouveaux médicaments consiste à bloquer le mécanisme grâce auquel la bactérie est devenue résistante. Chez les E. coli citées plus haut, ce mécanisme repose sur l’acquisition et l'expression d'un gène codant pour une ß-lactamase à spectre élargi (BLSE), localisé sur une molécule d'ADN non intégrée au génome bactérien et dont le transfert d’une bactérie à une autre facilite la dissémination de la résistance. Une équipe de chercheurs bordelais a donc décidé de développer un outil permettant de bloquer l'expression de ce gène. Pour ce faire, ils ont eu recours à une approche dérivant de la thérapie antisens, consistant, comme l’explique Philippe Barthélémy*, "à développer un oligonucléotide qui permet de bloquer l’ARN messager, transcrit à partir du gène de résistance pour assurer la production de l’enzyme." Les chercheurs ont testé plusieurs séquences d’acides nucléiques complémentaires de cet ARN, dont 4 sont apparues particulièrement intéressants pour réduire, in vitro, la résistance de la bactérie à la ceftriaxone, une céphalosporine de 3e génération.

Restait à résoudre un point déterminant : les entérobactéries ont une paroi particulièrement imperméable aux agents thérapeutiques. "Il a donc été nécessaire de modifier l’oligonucléotide sur le plan physicochimique, pour améliorer sa pénétration". Tina Kauss*, qui a mené les expérimentations, décrit : "Nous avons sélectionné un lipide capable de franchir cette barrière, puis l’avons greffé en différents sites de l’oligonucléotide afin d'identifier celui qui apportait la meilleure efficacité". In vitro, l’équipe a confirmé que la bactérie productrice de BLSE étudiée, redevenait 26 fois moins résistante à la ceftriaxone. Développé dans le cadre d’un financement Inserm Transfert, l’oligonucléotide lipidique a été breveté.

Elargir l’approche à d’autres cibles et d’autres bactéries

"C’est la première fois que l’on décrit l’efficacité d’un oligonucléotide sur la levée de l’antibiorésistance, insiste Philippe Barthélémy. Et puisque l’extrémité lipidique qui lui est attachée lui permet de pénétrer efficacement dans la bactérie, l’oligonucléotide pourrait théoriquement être utilisé comme tel, sans qu’aucun développement supplémentaire de formulation ne soit nécessaire pour le délivrer in situ". Des travaux de recherche fondamentale sont encore nécessaires pour élucider entièrement les mécanismes impliqués dans la levée de l’antibiorésistance, puis envisager un développement préclinique et clinique.

Et d’autres axes de développement pourraient succéder à ces premiers résultats encourageants, comme l’explique Corinne Arpin** qui a collaboré aux travaux : "Nous allons développer cette thérapie antisens sur d’autres bactéries et d’autres ß-lactamases, comme les carbapénémases. Nous voudrions aussi évaluer si une telle approche pourrait être utilisée pour cibler directement des gènes du chromosome bactérien". Ce qui pourrait ouvrir la voie à une nouvelle classe d’antimicrobiens, capable de détruire directement le microorganisme, sans avoir recours à des antibiotiques classiques.

Notes :
* unité 1212 Inserm/CNRS/Université de Bordeaux, ARN: régulations naturelle et artificielle (ARNA), équipe Chembiopharm
** unité 5234 CNRS/Université de Bordeaux, Microbiologie Fondamentale et Pathogénie (2MFP)

Source : T Kauss et al. Lipid oligonucleotides as a new strategy for tackling the antibiotic resistance. Sci Rep. du 23 janvier 2020. doi: 10.1038/s41598-020-58047-x