Nouvelle piste de recherche pour réduire la fibrose hépatique

Science

Certaines cellules du système immunitaire secrètent des facteurs inflammatoires qui favorisent la progression d’une fibrose hépatique. Mais des chercheurs viennent de montrer qu’un mécanisme permettant l’autodigestion de constituants de ces mêmes cellules, l’autophagie, contrôle l’inflammation ainsi induite et ralentit la progression de la fibrose.

Une nouvelle piste pour lutter contre la fibrose hépatique : c’est ce que propose des chercheurs de l’Inserm* grâce à leurs travaux sur l’autophagie.

La fibrose du foie, une maladie qui peut évoluer vers la cirrhose, résulte de l’agression chronique du  foie par l’alcool ou par des virus. Elle s’observe aussi en cas d’obésité ou de diabète. Elle provoque l’apparition de cicatrices fibreuses dans le tissu hépatique, qui finissent par désorganiser l’architecture du foie et perturbent son fonctionnement. Les mécanismes impliqués dans la survenue de la fibrose sont complexes, mais l’inflammation joue un rôle primordial et les macrophages y occupent une place privilégiée. Ces cellules du système immunitaire secrètent en effet des facteurs d’inflammation (cytokines) et contribuent à la progression de la maladie.

L’autophagie est quant à elle un mécanisme commun à toutes les cellules, conduisant à la digestion de certains de leurs propres constituants. Ce processus d’élimination garantit le bon équilibre et le bon fonctionnement de la cellule. Les résultats de travaux antérieurs ont suggéré que l’autophagie dans les macrophages pourrait réduire l’inflammation associée à certaines maladies inflammatoires. Les chercheurs ont donc émis l’hypothèse que l’autophagie dans le macrophage pourrait bloquer la fibrose hépatique.

Fibrose aggravée en l’absence d’autophagie

Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont développé un modèle de souris chez lesquelles le mécanisme d’autophagie ne fonctionne pas. Ils ont comparé la susceptibilité à la fibrose hépatique de ces animaux à celle de souris témoins dont la fonction d’autophagie est intacte.

Il est alors apparu que, lorsqu’on l’induit expérimentalement dans les deux groupes d’animaux, la fibrose hépatique est bien plus importante chez les souris mutées que chez les témoins. La fibrose observée chez les animaux mutés est en outre associée à une élévation importante des concentrations en cytokines IL1A et Il1B, des facteurs d’inflammation. L’autophagie dans le macrophage semble donc nécessaire au contrôle du degré d’inflammation et de fibrose dans le foie.

En bloquant l’action des cytokines IL1A et Il1B, les chercheurs ont ensuite obtenu une limitation de la fibrose chez les souris mutées, confirmant ainsi le rôle clé de ces deux facteurs dans la progression de la maladie en l’absence d’autophagie dans les macrophages.

La nécessité d’une thérapie ciblée

"L’une des pistes pour limiter la progression de la fibrose est de réduire l’inflammation, rappellent Sophie Lotersztajn et Fatima Teixeira-Clerc, responsables de ces travaux. Or, cette étude montre que l’autophagie des macrophages limite la libération de facteurs inflammatoires, avec des effets bénéfiques contre la maladie. Mais attention, l’autophagie est un mécanisme commun à toutes les cellules, avec des effets variables sur la santé. Activer ce mécanisme dans les cellules fibrogéniques accroitrait par exemple leur effet délétère sur le foie. Pour exploiter cette piste thérapeutique, il faudra donc développer des traitements qui ciblent spécifiquement ce mécanisme dans les macrophages", préviennent-elles.

 

 

Note :

*unité 1149 Inserm, Centre de recherche sur l’inflammation, Faculté de médecine Xavier Bichat, Paris et unité 955 Inserm/Université Paris Est Créteil Val de Marne, Institut Mondor de recherche biomédicale, Créteil

Source :

J Lodder et coll. Macrophage autophagy protects against liver fibrosis in mice. Autophagy, édition en ligne avancée juin 2015