Les macrophages : une nouvelle piste dans la sclérose latérale amyotrophique

Science

La sclérose latérale amyotrophique, aussi connue sous le nom de maladie de Charcot, est une maladie dégénérative des neurones qui contrôlent les muscles. Elle entraîne une paralysie rapide, y compris des muscles respiratoires. Il n’existe pas de traitement curatif et les patients décèdent en quelques années. Mais à l’Institut du cerveau à Paris, Séverine Boillée et son équipe viennent de mettre en évidence le rôle clé de macrophages situés le long des motoneurones périphériques dans la progression de la maladie. Les chercheurs entendent en faire une nouvelle cible thérapeutique.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) survient le plus souvent entre 50 et 70 ans et conduit au décès dans les 3 à 5 ans qui suivent le diagnostic. En France, entre 5 000 et 7 000 personnes sont concernées par cette grave maladie neurodégénérative. Elle se manifeste par la mort progressive des motoneurones, les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles volontaires. Certains sont localisés dans le cerveau avec des extensions dans la moelle épinière. D’autres, situés en périphérie, assurent le lien entre la moelle épinière et les muscles. Leur dégénérescence entraîne un déficit progressif et irréversible de la marche, de la parole, puis une paralysie totale des muscles y compris respiratoires. La SLA est familiale dans environ 10% des cas, avec des mutations génétiques en cause identifiées dans deux tiers des cas. Le premier gène impliqué dans la maladie qui a été découvert est SOD1 : il est utilisé pour produire des modèles animaux qui permettent d’étudier la SLA.

Comme tous les neurones, les motoneurones périphériques sont entourés de cellules microgliales qui sont les macrophages du système nerveux central. Mais ils présentent la particularité d’être également entourés par des macrophages périphériques. Les deux types de macrophages se distinguent par leur origine développementale (sac vitellin pour les premiers et foie fœtal ou moelle osseuse pour les seconds). Chargés de défendre l’organisme lors d’une infection ou de contribuer à la cicatrisation des tissus lésés, on sait que les macrophages peuvent aussi avoir des effets néfastes dans certains environnements. C’est le cas des cellules microgliales dont on sait qu’elles jouent un rôle dans la progression de la SLA.

Des macrophages périphériques délétères

Le rôle des macrophages périphériques était quant à lui encore débattu. Mais les travaux de Séverine Boillée et de son équipe confirment aujourd’hui qu’ils ont également une action délétère. Mieux encore, ils montrent que les remplacer par d’autres macrophages, aux propriétés bénéfiques, ralentit la maladie. Ce qui en fait dès lors une nouvelle cible thérapeutique majeure.

Les chercheurs sont arrivés à ces résultats en travaillant avec des souris porteuses de la mutation SOD1. Ils ont également utilisé des tissus humains post mortem, afin de s’assurer que leurs observations s’appliquaient à d’autres types de SLA, indépendantes de la mutation SOD1. Dans ces modèles, la morphologie des cellules et l’expression de certains marqueurs indiquaient que les macrophages étaient activés et devaient donc jouer un rôle.

Dans un second temps, les scientifiques ont procédé à des greffes de moelle osseuse pour remplacer les macrophages des souris atteintes de SLA par d’autres, provenant de souris non malades. Les donneuses étaient soit des souris sauvages, soit des souris déficientes en NOX2, une molécule impliquée dans les phénomènes d’oxydation néfastes pour les cellules, soit des souris qui surexprimaient une version non mutée du gène SOD1, associée à une activité anti-oxydante. "Ces deux derniers modèles de souris permettent d’obtenir des macrophages qui présentent une forte activité anti-oxydante, a priori bénéfique pour les cellules qui les entourent", explique Séverine Boillée. La greffe de moelle issue de ce dernier type de souris a entraîné un allongement d’environ un tiers de la durée de vie des souris malades. "Les animaux ont conservé plus longtemps leur force musculaire. Il est fort probable que ces macrophages modifiés aient ralenti le processus de dégénérescence pendant un moment, avant que la maladie ne reprenne le dessus", suppose la chercheuse. Modifier ces macrophages pourrait donc offrir un bénéfice thérapeutique.

Une cible thérapeutique à définir

Reste à identifier les facteurs exprimés in vivo par les macrophages, ou au contraire réprimés, qui pourraient contribuer à freiner la progression de la maladie. Pour cela, les chercheurs ont analysé l’expression des gènes des macrophages au cours du temps chez les souris malades. Ils ont constaté des profils hiératiques, avec des gènes exprimés à certains temps, puis réprimés à d’autres. "Notre objectif est de découvrir des facteurs bénéfiques et de les stimuler au bon moment puisque nos observations nous ont appris que des facteurs sont exprimés à certains stades de la maladie mais pas à d’autres. C’est ce à quoi nous allons maintenant nous atteler", conclut la chercheuse.

Note :
*unité 1127 Inserm/CNRS/Sorbonne Université, équipe Causes de la SLA et mécanismes de la dégénérescence motoneuronale, Institut du cerveau, Paris

Source : A Chiot et coll. Modifying macrophages at the periphery has the capacity to change microglial reactivity and to extend ALS survival. Nat Neurosci, édition en ligne du 19 octobre 2020. DOI: 10.1038/s41593-020-00718-z