E3N-E4N : trois générations pour explorer ce qui influence notre santé

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La cohorte E3N-E4N, c’est aujourd’hui plus de 20 000 familles dont le suivi sur trois générations permet d’en apprendre toujours plus sur l’impact de multiples facteurs sur notre santé : comportements, hérédité, environnement... En mars dernier, ce projet de recherche hors du commun a reçu un nouveau financement de 3 millions d’euros de l’Agence nationale de la recherche, pour poursuivre le développement d’une aventure commencée il y a maintenant 30 ans.

Tout a débuté en 1990, à l’initiative de la chercheuse Françoise Clavel-Chapelon. Son projet : suivre 100 000 femmes, nées entre 1925 et 1950, pour explorer l’impact de leur mode de vie, de leur alimentation et de leur environnement sur leur santé. C’était la naissance de la cohorte E3N (Étude épidémiologique auprès de femmes de la Mutuelle générale de l'Éducation nationale), une des plus larges cohortes de recherche en épidémiologie et en santé des femmes au niveau mondial. Le projet a pris de l’envergure au cours du temps, en particulier en 2018, lorsqu’il a été élargi au suivi des enfants de ces femmes – les pères avaient déjà été inclus en 2014 – dans le cadre de la cohorte E4N (Étude épidémiologique auprès des enfants des femmes E3N). Et l’histoire ne s’arrête pas là ! A partir de 2021, l’étude inclura en outre les petits-enfants des femmes de la première génération. E3N-E4N formera alors une cohorte familiale exceptionnelle, rassemblant plus de 20 000 familles, et 200 000 personnes réparties sur trois générations successives.

"E3N visait au départ à étudier le risque de cancer chez les femmes, notamment celui du cancer du sein, explique Gianluca Severi*, responsable actuel de la cohorte. Depuis, l’envergure du projet a été largement étendue à d’autres problématiques de santé. Et, avec l’extension aux conjoints, enfants et petits-enfants des participantes E3N, nous augmentons notre puissance d’analyse : nous allons pouvoir mieux préciser l’impact sur la santé des gènes, des habitudes de vie ou même de l’environnement que les membres d’une même famille partagent, ce qu’on appelle l’exposome." Cette nouvelle étape est permise par un financement de trois millions d’euros sur cinq ans, accordé en début d’année par l’Agence nationale de la recherche.

De l’hygiène de vie à l’influence des facteurs environnementaux

Les premiers travaux conduits dans le cadre de la cohorte E3N ont été consacrés aux liens entre habitudes de vie, alimentation, médicaments et risque de cancer. Les informations recueillies dans des questionnaires triennaux portant sur les caractéristiques personnelles, les habitudes de vie, l’exposition à certains facteurs de risque, la nutrition et la survenue d’évènements de santé, ont été croisées avec des données médico-administratives et celles issues d’échantillons biologiques (sang, salive). Elles ont permis d’étudier l’influence sur la santé de paramètres non modifiables (âge, sexe, caractéristiques anthropométriques, antécédents familiaux…) mais aussi de facteurs comportementaux (tabac, alcool, nutrition, activité physique, traitements…). E3N a ainsi apporté des renseignements précieux en décrivant l’influence délétère de certains composés alimentaires et de l’alcool, ou celle protectrice d’autres facteurs, comme l’allaitement qui réduit le risque de cancer du sein. Ses résultats sur le sur-risque de cancer du sein associé à la prise de traitements hormonaux substitutifs ont, par exemple, permis de faire évoluer les recommandations sur la prise en charge des effets secondaires de la ménopause.

"L’exploitation des données de la cohorte a ensuite été élargie à d’autres thématiques importantes, comme l’évaluation des risques associés à des maladies chroniques, notamment les maladies cardiovasculaires, le diabète et l’asthme. Et nous nous penchons de plus en plus sur l’influence de l’environnement, qu’il s’agisse de contaminants alimentaires ou de polluants atmosphériques", poursuit Gianluca Severi. Dans ce cadre, les données d’E3N ont par exemple permis de décrire que les retardateurs de flamme bromés, utilisés de longue date dans la fabrication d’objets de la vie quotidienne, peuvent persister dans l’environnement et avoir une influence néfaste sur le risque de développer un diabète de type 2.

Au vu de la taille de la cohorte et des éléments de suivi, les thématiques à explorer sont innombrables. Les études spécifiques sont initiées par l’équipe de Gianluca Severi ou via des collaborations avec d’autres équipes qui souhaitent bénéficier de la richesse de la base de données que constitue E3N-E4N. La cohorte a déjà motivé la mise en place de plusieurs dizaines de collaborations nationales ou internationales. Elle a permis la publication de plus de 500 articles scientifiques. Des projets sont actuellement mis en route pour explorer les facteurs associés à la polyarthrite rhumatoïde, aux accidents vasculaires cérébraux, ou encore à certaines maladies neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson.

Des biobanques aux données collectées en temps réel

La collecte des données a elle aussi été progressivement élargie, pour pouvoir les exploiter a posteriori sur de nouvelles thématiques. Ainsi, la banque d’échantillons biologiques d’E3N-E4N est aujourd’hui constituée de près de 25 000 échantillons de sang et de 65 000 échantillons de salive de participants, pour faciliter l’identification de biomarqueurs spécifiques. "Nous souhaiterions également collecter des échantillons de selles, afin de pouvoir explorer les questions relatives au microbiote, dont l’importance sur le plan de la santé a été mise en avant ces dernières années."

La constitution de ces biobanques offre le moyen de rechercher des liens entre une maladie, un biomarqueur ou un contaminant. Elles donnent également la possibilité de conduire des analyses génétiques et épigénétiques : "Obtenues dans le cadre d’une cohorte multigénérationnelle, ces données permettent d’explorer ce qui relève de l’hérédité et ce qui relève de l’influence de l’environnement sur l’expression des gènes", explique Gianluca Severi. Ainsi, son équipe explore actuellement l’influence de l’exposition à des perturbateurs endocriniens sur deux générations dans le cadre du projet BETA (Biomarqueurs associés à l'exposition aux perturbateurs endocriniens : une approche transgénérationnelle). Les premiers résultats devraient être disponibles en 2022. Deux autres projets vont également être lancés pour évaluer si certaines modifications épigénétiques, induites par des comportements ou consommations, peuvent modifier le risque de cancer du sein.

Grâce aux nouvelles technologies numériques, l’équipe souhaite en outre recueillir des données physiologiques en temps réel, en utilisant par exemple des bracelets connectés pour suivre l’activité physique ou le sommeil. Des capteurs de pollution (de simples bracelets en silicone absorbant les particules atmosphériques) seront également portés par certains participants. Par ailleurs, l’équipe envisage l’envoi de questions courtes par SMS (par exemple : "Quel est votre poids à jeun ?"), afin de collecter rapidement et plus régulièrement des données auprès des volontaires. Pour cela, les chercheurs développent une plateforme informatique puissante pour compiler et exploiter ces différents types de données.

Gianluca Severi conclut : "Cette cohorte est un outil de recherche unique par sa dimension multigénérationnelle, particulièrement adapté aux questions que soulèvent la santé publique, aujourd’hui et dans les années à venir."

L’étude E3N-E4N est coordonnée par l’Inserm, l’université Paris-Saclay et l’institut Gustave-Roussy, sous la responsabilité de l’équipe Exposome et hérédité du Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations*, au sein duquel elle mobilise près de 80 personnes. Elle constitue le volet français de l’étude européenne EPIC, dédiée aux liens entre alimentation et cancer.

Note :
*unité 1018 Inserm/université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines/université Paris Sud, Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations, Villejuif