Dépression : par quel mécanisme agit l’électroconvulsivothérapie ?

Science

L’électroconvulsivothérapie correspond à l’application de courants électriques à la surface du cerveau. Chez les patients atteints de dépression sévère, elle permet de réduire les symptômes et montre une très bonne efficacité. Des chercheurs Inserm, en collaboration avec des psychiatres du CHU de Grenoble, viennent de comprendre pourquoi.

Pourquoi l’électroconvulsivothérapie soulage-elle les patients atteints de dépression sévère ? Une équipe de l’Institut des neurosciences de Grenoble*, dirigée par Annie Andrieux, apporte d’importants éléments de réponse à cette question. L’électroconvulsivothérapie est un traitement par chocs électriques administrés sous anesthésie, à l’aide d’électrodes placées sur le cerveau. Elle est indiquée chez les patients souffrant de dépression sévère résistante aux traitements pharmacologiques. Elle est aussi utilisée en situation d’urgence, en raison de sa rapidité d’action par rapport aux médicaments dont le bénéfice s’observe après plusieurs semaines. Si son efficacité a été prouvée en clinique, son utilisation est longtemps restée empirique : médecins et chercheurs ignoraient tout de son mécanisme d’action.

Un modèle de souris dépressives

Des travaux menés chez des animaux sains suggéraient une modification du microenvironnement cérébral, notamment une augmentation de la prolifération cellulaire et de la production de facteurs neurotrophiques, des protéines responsables de la croissance et de la survie des neurones. Mais pour aller plus loin et explorer l’effet de l’électroconvulsivothérapie en situation "réelle", les chercheurs devaient pouvoir travailler avec des animaux malades. Or l’équipe d'Annie Andrieux possédait justement un modèle de souris présentant des troubles comportementaux qui rappelaient certains symptômes de la dépression humaine, en particulier un manque de motivation sévère et chronique. Les chercheurs ont donc utilisé ce modèle pour démarrer un programme de recherche translationnelle visant à comprendre les mécanismes d'action de l'électroconvulsivothérapie. Ils ont travaillé en lien étroit avec Jérôme Holtzmann, psychiatre au CHU de Grenoble pour qui l'électroconvulsivothérapie est une pratique clinique habituelle, et en collaboration avec Marie-Francoise Suaud-Chagny, responsable d'une équipe de recherche en psychiatrie translationnelle à Lyon**. Le programme a reçu le soutien de la région Rhône Alpes Auvergne***.

A l’image de la cure initiale effectuée chez les patients, les chercheurs ont administré aux rongeurs une série de chocs électriques à raison de 5 sessions par semaine pendant 15 jours. En soumettant les animaux à différents tests comportementaux, de motivation, de mobilité/curiosité, ils ont observé une amélioration des symptômes en fin de traitement. Néanmoins, après environ un mois les souris ont rechuté, comme cela s’observe en clinique. Les patients rechutent en effet généralement quatre à six mois après une cure initiale, obligeant l’ajout de séances de consolidation régulières au cours de l’année. Les chercheurs ont donc appliqué ce protocole de consolidation à leurs animaux, en les soumettant à deux séances hebdomadaires supplémentaires pendant cinq semaines. Comme chez l'humain, ils ont obtenu une persistance de l'amélioration comportementale.

Des nouveaux neurones mieux intégrés

Parallèlement à l’évaluation des symptômes, les chercheurs ont analysé la formation de nouveaux neurones et leur devenir dans l’hippocampe des animaux, siège de la neurogenèse adulte. Pour cela ils ont injecté des marqueurs qui s’incorporent dans l’ADN des cellules en prolifération et permettent de les suivre pendant toute la durée de leur vie. Ils ont également infecté ces cellules en prolifération avec des rétrovirus qui contiennent une molécule fluorescente capable de se répandre dans les neurones et permettant ainsi d’en observer la forme.

En procédant à ces expériences avant et après les cures, ils ont pu constater la formation accrue de nouveaux neurones après les chocs électriques et, surtout, leur très bonne intégration dans le réseau neuronal, avec l’apparition de nombreuses prolongations dendritiques permettant de multiplier les connexions avec les autres neurones. "Cette bonne intégration favorise la survie des neurones et une meilleure transmission des messages neuronaux. C’est certainement à elle que l’on peut attribuer l’amélioration des symptômes. Malheureusement le bénéfice s’estompe à l’arrêt du traitement", explique Sylvie Gory-Fauré*, responsable de ces travaux.

Les chercheurs doivent encore découvrir les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces phénomènes. Ils pourraient alors mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. "En attendant, mieux comprendre le fonctionnement de cette thérapie permet aux médecins de mieux l’expliquer à leurs patients : cela peut favoriser son acceptation, car ce traitement n’a pas toujours une très bonne image et reste très souvent mal compris du grand public", clarifie Sylvie Gory-Fauré.

Notes

* unité 1216 Inserm/Université de Grenoble Alpes, équipe Physiopathologies du cytosquelette, Grenoble Institut des neuroscience (GIN)

** unité 1028 Inserm/CNRS/Université Saint-Etienne-Jean Monet/Université Claude Bernard Lyon 1, équipe Désordres Psychiatriques, de la résistance à la réponse, Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL)

*** HVN-ARC2, salaire doctorant

Source : J Jonckheere et coll, Short- and long-term efficacy of electroconvulsive stimulation in animal models of depression: The essential role of neuronal survival. Brain Stim, édition en ligne du 15 août 2018