Les crises d’épilepsie dépendraient de l’horloge biologique

Science

Une étude internationale menée chez l’animal montre que l’hippocampe est caractérisé par d’importantes oscillations moléculaires au cours de la journée. Or cette structure cérébrale, qui joue un rôle important dans la mémorisation, est aussi impliquée dans la survenue des crises de la forme la plus fréquente d’épilepsie.

Les crises d’épilepsie peuvent survenir à des heures très variables de la journée mais, chez un même individu, elles se manifestent le plus souvent à des moments privilégiés. Cette rythmicité individuelle interroge : l’excitabilité de leurs neurones, prérequis à la crise, pourrait-elle dépendre de leur horloge biologique ? Pour le savoir un projet international associant des laboratoires français, américains, allemands et polonais s’est penché sur l’expression des gènes au niveau de l’hippocampe. Cette structure cérébrale est particulièrement impliquée dans la naissance des crises qui caractérisent l’épilepsie du lobe temporal, la forme d’épilepsie la plus courante chez l’adulte.

Réalisée chez la souris, cette étude a révélé que l'expression locale de plus de 1 200 gènes (évalués par quantification de leurs ARN ou "transcrits") dépend d’un rythme circadien. Lorsque l'analyse est conduite chez des souris épileptiques, le nombre de gènes concernés par la rythmicité circadienne augmente de 30%, et seuls un tiers de ces transcrits sont communs à ceux présents chez les animaux sains. Ainsi, la nature, le rythme et l’amplitude des variations de l'expression génique au cours de la journée apparaissent très spécifiques de l’épilepsie. Si la même observation était posée chez l’humain, elle aiderait à mieux comprendre la maladie et prévenir les crises aux moments les plus à risque de la journée.

Christophe Bernard*, qui a encadré ce travail, explique : "L’‘architecture’ moléculaire qui régit le fonctionnement des neurones de l’hippocampe présente des différences fondamentales entre animaux contrôles et animaux épileptiques. Ces différences pourraient être à l’origine des crises : en injectant un médicament épileptogène à ces deux groupes d’animaux, on observe non seulement que le seuil de déclenchement de la crise est plus bas chez les animaux épileptiques, mais aussi que ce déclenchement survient à des moments différents de la journée que chez les animaux contrôles."

Un pas vers la chronopharmacologie

"Les mécanismes de mémorisation qui siègent dans l’hippocampe suivent un rythme circadien. Il était donc légitime de rechercher une rythmicité de l’architecture moléculaire locale associée à l'épilepsie, poursuit le chercheur, Nos travaux montrent que les variations moléculaires au niveau de cette structure cérébrale sont à la fois très nombreuses, très importantes et très spécifiques de la situation, physiologique ou pathologique. Nous allons maintenant entrer dans le détail : nos prochains travaux visent à identifier quels sont les gènes et protéines clés dont l’oscillation est associée aux moments de vulnérabilité vis-à-vis des crises d'épilepsie." Ces recherches pourraient ensuite être transposées chez l’Homme.

Mais les perspectives de ce travail sont plus larges, précise Christophe Bernard : "On peut supposer que d’autres pathologies cérébrales, comme la maladie d’Alzheimer ou la sclérose en plaques, sont également liées à des oscillations de l’expression de gènes qui leur soient spécifiques." Étudier ces maladies à la lumière d’une rythmicité circadienne pourrait aider à mieux les comprendre, et sans doute mieux les traiter. "Dans l’épilepsie, on ne dispose pour l’heure que de traitements dont les mécanismes d’action sont peu spécifiques des causes de la crise, et dont les effets durent assez longtemps. En identifiant les gènes et protéines clés exprimés dans les moments favorables au déclenchement de la crise, on peut imaginer le développement de nouveaux traitements les ciblant, qui seraient administrés au patient selon l’heure à laquelle il est le plus vulnérable."

Cette perspective reste relativement lointaine, mais elle pourrait être précédée de progrès thérapeutiques plus rapides : "62 médicaments antiépileptiques ou anticonvulsifs disponibles sont connus pour agir sur des cibles moléculaires qui dépendent d’un rythme circadien. On peut donc imaginer potentialiser leur efficacité, ou réduire leurs effets secondaires, en identifiant le moment de la journée le plus approprié à leur administration."

Note :
*unité 1066 Inserm/Aix-Marseille Université, Institut de neurosciences des systèmes, équipe Physiologie et physiopathologie des réseaux neuraux (PhysioNet), Marseille.

Source : KJ Debski et coll. The circadian dynamics of the hippocampal transcriptome and proteome is altered in experimental temporal lobe epilepsy. Science Advances, édition en ligne du 9 octobre 2020. DOI : 10.1126/sciadv.aat5979