Covid-19 : Repositionner des médicaments pour accélérer la mise à disposition de traitements

Science

Le laboratoire Virpath, dirigé par Bruno Lina et Manuel Rosa-Calatrava au Centre international de recherche en infectiologie* à Lyon, mise sur le repositionnement de médicaments pour trouver rapidement de nouveaux traitements contre les maladies infectieuses. Cette stratégie pourrait s’avérer payante dans la lutte contre le Covid-19. Ce projet a été sélectionné par le consortium REACTing, coordonné par l’Inserm.

Sur cette image, on découvre des coronavirus responsables de la maladie Covid-19. Il s'agit des toutes premières images du virus SARS-CoV-2 isolé à partir des premiers patients pris en charge à l'Hôpital Bichat Claude-Bernard (AP-HP) en janvier 2020. Les virus sont accrochés à des cellules épithéliales au niveau des cils du pôle apical (pôle de la cellule tourné vers le milieu extracellulaire). Pour les observer, les chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’université Claude Bernard Lyon 1 et de la startup Signia Therapeutics ont reproduit les conditions d’infection dans un épithélium respiratoire humain reconstitué. Les images ont été obtenues par microscopie électronique à transmission au sein du laboratoire VirPath au sein du Centre international de recherche en infectiologie, avec l'appui de la plateforme CIQLE. Crédits photos : Manuel Rosa-Calatrava, Inserm ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre international de recherche en infectiologie Unité Inserm 1111 - UMR 5308 CNRS - ENS Lyon - UCBL1). Colorisée par Noa Rosa C.

Dès janvier dernier, le laboratoire Virpath dirigé par Bruno Lina et Manuel Rosa-Calatrava au Centre international de recherche en infectiologie à Lyon recevait les échantillons des premiers patients atteints de Covid-19 en France, à des fins de recherche. Immédiatement, l’équipe a amplifié, séquencé et caractérisé le virus SARS-CoV-2, puis créé des banques virales de travail ainsi que des modèles d’infection expérimentale. Ces chercheurs sont des habitués des situations critiques, puisqu’ils sont des spécialistes des virus respiratoires et ont déjà été en première ligne lors de la pandémie de grippe H1N1 en 2009 et de l’émergence du MERS-CoV en 2012.

Pour lutter contre ces agents pathogènes, ce laboratoire a une stratégie bien à lui : le repositionnement de médicaments. Il s’agit de rechercher une activité antivirale à partir de produits déjà commercialisés pour une autre indication thérapeutique, dont la toxicité chez l’humain a déjà été évaluée. "Chaque molécule chimique aurait en effet en moyenne 6 à 13 cibles cellulaires différentes dans l’organisme, c’est d’ailleurs pour cela qu’il y a des effets secondaires. Ainsi, parmi les molécules actuellement sur le marché, certaines sont susceptibles d’être efficaces contre le coronavirus", clarifie Manuel Rosa-Calatrava, directeur de recherche Inserm. Or, le fait d’éviter la phase d’évaluation clinique de toxicité chez l’humain réduit considérablement les délais de mise à disposition des molécules repositionnées. "Après des essais précliniques concluants chez l’animal, nous pouvons aller directement en phase 2 chez l’Homme, réduisant considérablement la durée totale de développement du médicament repositionné". Cette approche a déjà fait ses preuves contre le virus H1N1. L’équipe a en effet découvert qu’un antihypertenseur, le diltiazem, présentait une activité inhibitrice significative de la réplication des virus grippaux dans différents modèles précliniques. Il est actuellement en cours d’évaluation en association avec le Tamiflu® pour son repositionnement contre la grippe sévère. "Ce premier essai clinique de phase 2b, FLUNEXT, mené depuis trois hivers, constitue pour nous une preuve de concept et de faisabilité de notre stratégie de repositionnement de médicaments", estime Manuel Rosa-Calatrava.

Induire un état cellulaire défavorable à l’infection

La stratégie de l’équipe est fondée sur le ciblage de la cellule et non sur le virus à proprement parler. "Notre objectif est d’induire un état cellulaire défavorable à l’infection. Je rappelle que le virus a besoin de sa cellule hôte pour se répliquer", explique Manuel Rosa-Calatrava. Pour cela, les chercheurs étudient le transcriptome des cellules infectées, c’est-à-dire le profil d’expression de leurs gènes, bouleversé par l’infection. En parallèle, ils scrutent dans plusieurs bases de données, y compris celle de leur laboratoire, les profils transcriptomiques des cellules soumises à différents médicaments. Le but est de trouver une "anti-signature", une contre-réponse, c’est-à-dire un médicament capable d’induire un état cellulaire défavorable à l’infection. L’autre avantage de cette stratégie de ciblage cellulaire est de pouvoir diminuer les risques de résistance virale aux traitements tout en élargissant le spectre d’action thérapeutique.

Dans un second temps, les molécules candidates sélectionnées sont testées dans des modèles précliniques d’infection — des tissus humains constitués d’épithélium respiratoire reconstitué et cultivé en interface air/liquide, très proches de la physiologie in vivo — puis sur des modèles animaux d’infection.

Pour réagir rapidement face à l’épidémie de Covid-19 l’équipe évalue en ce moment dans son modèle de tissu en culture plusieurs médicaments repositionnés de sa chimiothèque.

Note :
* unité 1111 Inserm/CNRS/ENS/Université Claude Bernard Lyon 1