Covid-19 : que se passe-t-il au niveau des muqueuses pulmonaires ?

Science

Pour comprendre la réaction inflammatoire exacerbée responsable des formes graves de Covid-19, il est nécessaire de décrire avec précision les interactions entre le nouveau coronavirus, les cellules des muqueuses nasales et respiratoires qui constituent sa porte d’entrée dans l’organisme, et l’immunité locale induite par l’infection. C’est pourquoi une équipe spécialisée dans l’étude du "comportement" d’un autre virus au niveau des muqueuses, le VIH, a décidé de conduire une étude dédiée au cas du SARS-CoV-2.

Aujourd’hui, il est bien établi que certains patients infectés par le SARS-CoV-2 développent des formes sévères de Covid-19 en raison d’une réaction inflammatoire exacerbée, le fameux "orage cytokinique". Mais le phénomène qui déclenche cette réaction reste à élucider et, pour cela, il est nécessaire de se pencher sur les mécanismes d’interaction entre le virus et son hôte. Dans cette perspective, l'équipe dirigée par Morgane Bomsel* a initié le projet Mucolung.

"Depuis le début de l’épidémie, le rôle d’un certain nombre d’acteurs a été décrit, comme celui de la protéine Spike, localisée sur l’enveloppe du virus, ou celui du récepteur ACE2 présent à la surface des cellules de l’hôte. Cependant, la nature précise des cellules infectées, les mécanismes par lesquels le virus se propage et les mécanismes immunitaires induits, en particulier au niveau pulmonaire, restent encore à préciser. Notre travail vise à étudier le rôle des cellules pulmonaires infectées et de la réponse immunitaire médiée par la production d’anticorps (la réponse “humorale”) au cours de l’évolution du Covid-19", explique la chercheuse.

Morgane Bomsel et son équipe travaillent depuis de nombreuses années sur la transmission sexuelle du VIH. "Si ces deux virus sont totalement différents, ils partagent toutefois quelques caractéristiques, poursuit-elle. Ce sont tous deux des virus enveloppés et le mécanisme qui régit leur entrée dans la cellule se fonde sur l’interaction entre une protéine d’enveloppe et un couple de récepteurs présents à la surface de la cellule hôte. Enfin, les deux virus pénètrent dans l’organisme par les muqueuses, génitales dans le cas du VIH, nasales et pulmonaires dans celui du coronavirus. Notre projet a facilement pu se mettre en place puisque nous avons pu transposer les techniques d’analyse que nous employons habituellement à l’étude de ce nouveau virus."

Focus sur les interactions entre virus, cellules de la muqueuse pulmonaire et immunité

Ce travail s’articule autour de différentes questions : "Quelles sont les cellules infectées et les molécules produites par l’organisme en réponse à l’infection ? Continuent-elles à être produites lorsque la maladie évolue ? Quel type de réponse humorale est-il enclenché au niveau pulmonaire, quel est son rôle et existe-t-il une corrélation entre cette réponse et la sévérité de la maladie ?, énumère la chercheuse. Pour réaliser les études qui vont nous permettre de répondre à ces interrogations, nous avons eu accès à des prélèvements de patients, grâce à une collaboration avec les services cliniques de l’AP-HP. Ils mettent à notre disposition des échantillons de lavage bronchoalvéolaire de malades, prélevés à plusieurs reprises au cours de leur hospitalisation." Ces prélèvements contiennent à la fois des cellules de la muqueuse pulmonaire (cellules épithéliales), des cellules immunitaires et le virus, ainsi que les anticorps et les cytokines impliqués dans la réponse à l’infection. L’étude de ce matériel nécessite de mettre en œuvre différentes méthodes d’analyse cellulaire, virale et humorale (cytométrie de flux, hybridation in situ, microscopie confocale, ELISA…), menées ex vivo.

Dans un second temps, l’équipe mettra au point des "modèles muqueux" dans lesquels les cellules spécifiques de l’épithélium pulmonaire, y compris immunitaires, seront représentées. L’objectif sera de mimer le plus fidèlement possible la physiopathologie de la maladie. Une attention particulière sera apportée aux anticorps produits à la suite de l’infection. "Beaucoup d’études ont été menées pour caractériser la nature et le taux des différentes familles d’anticorps spécifiques du SARS-CoV-2 (IgA, IgG puis IgM). Mais elles ont été conduites uniquement à partir d’échantillons de sang, et très souvent sans évaluer les fonctions antivirales des anticorps circulants mis en évidence. Il faut mieux décrire leur rôle : tous ne sont pas neutralisants vis-à-vis du virus, et certains peuvent même être facilitants. Des anticorps peuvent en effet favoriser l’inflammation, et donc le développement d’une forme grave de Covid-19", souligne Morgane Bomsel.

Les résultats de Mucolung permettront de rechercher une corrélation entre la nature de cette réponse humorale, celle des cellules infectées et les données cliniques, afin d’établir un pronostic d’évolution. Ces données permettront, à terme, d’évaluer des approches thérapeutiques conçues pour cibler les différentes interactions clés qui auront été identifiées.

Note :
*Unité 1016 Inserm/CNRS/Université de Paris, Institut Cochin, équipe Entrée muqueuse du VIH et immunité muqueuse