Cancers pulmonaires : lever la résistance aux thérapies ciblées

Science

Si des traitements ciblant des altérations génétiques précises ont amélioré le pronostic des adénocarcinomes du poumon, leur utilisation a progressivement démontré leur limite : avec l’apparition de nouvelles mutations, les cellules cancéreuses deviennent tôt au tard résistantes aux médicaments ciblées. Une équipe de Montpellier a identifié les voies d’échappement impliquées, afin de les contrer...

Ces 15 dernières années, le cancer du poumon le plus fréquent (adénocarcinome) a bénéficié d’avancées thérapeutiques importantes : les progrès de la biologie moléculaire ont permis de comprendre qu’une partie de ces tumeurs étaient résistantes à la chimiothérapie conventionnelle en raison d’altérations génétiques, telles que celles affectant les gènes EGFR (la plus fréquente) ou ALK. De nouveaux traitements ont alors été développés pour combattre la maladie : il s’agit d’inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK), comme le géfitinib ou l’erlotinib, ciblant les cellules porteuses de ces mutations. Malheureusement, l’efficacité de ces médicaments est souvent transitoire car de nouvelles mutations peuvent apparaître dans les cellules tumorales. En cause, l’incapacité de cette première génération de molécules à bloquer totalement l’activité de l’EGFR. Celui-ci aurait une activité résiduelle qui donne aux cellules la capacité d’échapper au traitement en développant une nouvelle mutation. D’autres médicaments, plus récents ont été développés pour contrer le phénomène, comme l’osimertinib. Mais le même mécanisme se produit, permettant aux cellules tumorales de développer de nouvelles résistances. Comment rompre ce cercle vicieux ? C’est la question que se sont posés des chercheurs de l’Institut de recherche en cancérologie de Montpellier. Leur hypothèse : en bloquant l’activité résiduelle de l’EGFR, il pourrait être possible de lever la résistance au traitement.

L’équipe d’Antonio Maraver* qui a mené ces travaux a utilisé différents dispositifs expérimentaux : à partir de modèles murins de cancer du poumon, elle a étudié quelle était la cascade cellulaire activée en aval de l’activité résiduelle d’EGFR. Il est apparu que la voie Notch était déterminante : "La signalisation Notch est connue pour être impliquée dans la différenciation cellulaire de nombreux types cellulaires, explique le chercheur. Elle pourrait être déterminante dans le développement de nouvelles mutations sous traitement par géfitinib".

Combiner pour résister à la résistance

L’équipe a alors vérifié qu’il était possible de lever la résistance au géfitinib en lui associant un inhibiteur de la voie Notch. Les chercheurs ont observé que les deux traitements combinés avaient une action synergique sur la tumeur et évitaient le développement de nouvelles mutations. Ces travaux ont ensuite été reproduits sur des échantillons tissulaires issus de patient atteints de cancer du poumon. Enfin, la même démarche expérimentale a pu être suivie concernant l’osimertinib : elle a permis de montrer que la résistance à ce dernier pouvait également être levée en y associant un inhibiteur de la voie Notch.

Comme le précise Antonio Maraver, "il semble donc que l’on puisse lever la résistance aux ITK en les combinant avec des inhibiteurs de la voie de signalisation Notch, c’est-à-dire en associant un mécanisme d’action spécifique des oncogènes à un second qui cible une voie non oncogénique, en l'occurrence la voie Notch".

Cette observation doit maintenant être confirmée en clinique. "Nous voulons maintenant conduire un essai clinique de phase 1, afin de vérifier l'efficacité d’une telle association médicamenteuse chez des patients souffrant d’adénocarcinome pulmonaire lié à l'EGFR et devenu résistant à l'osimertinib". Une perspective d’autant plus envisageable qu’une molécule inhibitrice de la voie Notch, le nirogacestat, a déjà fait la preuve de son efficacité et de sa sécurité chez l’Homme…

 

Note :
* unité 1194 Inserm/Université de Montpellier − Institut régional du Cancer de Montpellier (ICM), équipe Voies oncogéniques dans le cancer du poumon, Institut de recherche en cancérologie de Montpellier

Source : Bousquet Mur E et al. Notch inhibition overcomes resistance to tyrosine kinase inhibitors in EGFR-driven lung adenocarcinoma  J Clin Invest. 2019 Oct 31. pii: 126896. doi: 10.1172/JCI126896.