Cancer du pancréas : une piste pour lutter contre l’apparition de métastases

Science

Une équipe du Centre de recherche en cancérologie de Toulouse vient de découvrir un mécanisme impliqué dans la progression du cancer du pancréas vers son stade métastatique. Ce mécanisme repose sur l’activation de la protéine FAK dans des cellules du microenvironnement tumoral. Or une thérapie ciblée qui inhibe cette même protéine dans les cellules cancéreuses est actuellement en développement. Dès lors, l'effet de ce traitement pourrait être encore plus important que prévu.

Le cancer du pancréas reste l’un des plus agressifs, avec un taux de survie à cinq ans de moins de 7% en raison d’un diagnostic souvent tardif, au stade métastatique de la maladie dans la moitié des cas. Néanmoins, un nouveau traitement ciblé destiné à le combattre est en cours de développement aux États-Unis : le defactinib. Utilisé en association avec d’autres médicaments, il inhibe une protéine qui est surexprimée dans les cellules cancéreuses et participe au développement de la maladie, la protéine FAK (pour focal adhesion kinase). Au Centre de recherche en cancérologie de Toulouse, Christine Jean* et ses collaborateurs estiment que cette nouvelle molécule pourrait être doublement efficace, en permettant aussi de lutter contre l’apparition de métastases. En effet, cette équipe vient de montrer que, au moins chez certains patients, la protéine FAK est également suractivée dans les fibroblastes du microenvironnement tumoral et que ce phénomène promeut l’apparition de métastases.

Pour arriver à ces conclusions, les chercheurs ont d'abord travaillé à partir d’échantillons de tumeurs de patients atteints de cancer du pancréas, issus de résections chirurgicales. Ils ont constaté que l’activité de FAK dans des fibroblastes présents dans ces échantillons était en forte augmentation par rapport à celle mesurée dans des fibroblastes issus de tissus sains. L’association entre le niveau d’activité de FAK dans les fibroblastes associés à la tumeur et l’espérance de vie de 140 patients a ensuite été étudié, révélant que les personnes chez lesquelles FAK était plus fortement activée décédaient plus tôt que les autres.

Une suractivation associée à la dissémination des cellules cancéreuses

Dans un second temps, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris pour étudier les conséquences de la suractivation de FAK dans les fibroblastes sur différentes propriétés de la tumeur : la quantité des cellules cancéreuses, leur capacité de migration ou encore la composition du système immunitaire au sein de la tumeur. Il est apparu que l’aspect et la quantité de cellules cancéreuses n’étaient pas impactés. En revanche, la composition et la structure de la "matière" présente entre les cellules (la matrice extracellulaire) étaient modifiées, facilitant la migration des cellules cancéreuses. De plus, les macrophages M2 protumoraux, des cellules immunitaires qui favorisent la croissance tumorale, étaient davantage recrutés au sein de la tumeur lorsque FAK était suractivée. "Les fibroblastes qui présentent une FAK fortement activée libèrent des signaux moléculaires qui modifient le comportement des cellules voisines et l’organisation des fibres de collagène qui servent de rail pour la migration des cellules cancéreuses", détaille Christine Jean.

En dernier lieu, les chercheurs ont voulu évaluer l’impact de la suractivité de FAK sur la progression du cancer. Pour cela, ils ont coadministré à des souris des cellules cancéreuses et des fibroblastes qui expriment une protéine FAK active ou inactive. Dans le premier groupe, de nombreuses métastases ont été retrouvées dans les poumons des animaux alors qu’elles étaient rarissimes chez les seconds. "La suractivation de FAK semble donc associée de façon déterminante à la diffusion des cellules cancéreuses dans l’organisme et à l’apparition de métastases. Or, c’est la présence de ces dernières qui augmente et accélère le risque de décès en cas de cancer du pancréas. C’est pourquoi nous avons bon espoir que cibler cette protéine protégera contre l’apparition de métastases. En outre, le niveau d’activation de FAK dans les fibroblastes pourrait même devenir un marqueur de réponse au traitement. Cela méritera d’être évalué", estime Christine Jean.

Note :
*unité 1037 Inserm/Université Paul Sabatier, équipe Synthèse et sécrétion protéique en oncogenèse, Centre de recherche en cancérologie de Toulouse

Source : S Zaghdoudi et coll. FAK activity in cancer‐associated fibroblasts is a prognostic marker and a druggable key metastatic player in pancreatic cancer. EMBO Molecular Medicine, édition en ligne du 7 octobre 2020. DOI : 10.15252/emmm.202012010