Ataxie de Friedreich : une thérapie génique en bonne voie

L’ataxie de Friedreich, la plus fréquente des ataxies héréditaires, est une maladie neurodégénérative progressive incurable à ce jour. Toutefois, une équipe Inserm est pour la première fois parvenue à restaurer les fonctions motrices de souris présentant une atteinte neurodégénérative mimant celle observée chez les humains.

Une équipe Inserm mise sur la thérapie génique pour freiner la dégénérescence neuronale qui touche les personnes atteintes d’ataxie de Friedreich. Cette maladie se manifeste par des troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements volontaires (ataxie), mais aussi par une atteinte cardiaque, un diabète et, souvent, des troubles ostéo‑articulaires (scoliose, pieds creux). Il s’agit d’une maladie génétique provoquée par une mutation affectant le gène de la frataxine. La mutation entraine une perte de fonction de cette protéine essentielle à l’activité des centrales énergétiques de la cellule, les mitochondries.

L’ataxie de Friedreich rare touche environ 1 personne sur 50 000, soit environ 1 300 patients en France. Apparaissant généralement vers l’âge de 9–14 ans, son évolution et ses symptômes varient d’un patient à l’autre. Toutefois, une incapacité à marcher survient généralement 10 à 20 ans après les premiers symptômes. Aucun traitement n’existe à ce jour. 

En 2014, l’équipe d’Hélène Puccio, directrice de recherche Inserm à Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire* (Strasbourg), avait mis au point une thérapie génique utilisant un vecteur viral porteur d’une copie fonctionnelle du gène de la frataxine. L’objectif était alors de lutter contre les anomalies cardiaques associées à la maladie dans un modèle murin. Cette approche s’était révélée payante et avait permis, non seulement de prévenir les symptômes, mais aussi de les inverser. Cependant, en l’absence de modèle animal fiable pour étudier la dégénérescence neuronale, la thérapie n’avait pas pu être testée contre cette composante de la maladie. 

Quatre ans plus tard, non seulement les chercheurs présentent un nouveau modèle animal reproduisant l’ataxie sensitive et cérébelleuse de la maladie de Friedreich, mais ils montrent aussi, en utilisant ce nouveau modèle, l’efficacité d’une thérapie génique destinée à en guérir les symptômes neurologiques. 

Une fenêtre thérapeutique pour agir

« Le dysfonctionnement neuronal débute dans les neurones proprioceptifs des ganglions dorso-rachidiens présents le long de la colonne vertébrale, mais il est aussi présent dans le cervelet. Les neurones proprioceptifs sont responsables de la sensibilité profonde. Ils permettent de se positionner dans l’espace, de savoir où se trouvent les différentes parties de son corps les yeux fermés. Leur perte oblige à réajuster ses mouvements en permanence. L’atteinte du cervelet, notamment celle du noyau dentelé, accentue les problèmes avec une difficulté pour réguler les mouvements volontaires », explique Hélène Puccio. Son équipe est parvenue à reproduire certains de ces événements chez des souris en inactivant le gène de la frataxine dans les neurones proprioceptifs ainsi que dans les cellules de Purkinje et les noyaux gris présents dans le cervelet. 

Les chercheurs ont alors observé la perte de fonction de ces cellules, sans pour autant que cela n’entraine leur disparition immédiate : cela suggère l’existence d’une fenêtre thérapeutique pendant laquelle il serait encore possible de restaurer l’activité de ces neurones. Reste à vérifier qu’elle existe aussi chez l’humain et, si c’est bien le cas, à définir sa durée. « Chez la souris, les neurones ne meurent pas tout de suite. La fenêtre thérapeutique est d’environ dix semaines, ce qui est très long, commente Hélène Puccio. Mais chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich, il est difficile de savoir si les neurones proprioceptifs sont encore présents au moment du diagnostic. Seules des données obtenues dans le cadre d’autopsies post-mortem, des années après le début de la maladie, montrent que les neurones proprioceptifs ont disparu » explique-t-elle. 

Une régression des symptômes

Les chercheurs ont utilisé leur nouveau modèle pour tester l’efficacité thérapeutique de la thérapie génique : un vecteur viral contenant une copie fonctionnelle du gène de la frataxine a été injecté aux animaux à la fois par voie intraveineuse et par voie intracérébelleuse, pour s’assurer d’atteindre toutes les cellules cibles n’exprimant plus la frataxine. Quelques jours après, ils ont constaté une restauration de l’activité cellulaire et une régression des symptômes avec un retour à un comportement normal. 

L’étape suivante serait de passer en clinique, mais cette phase est encore trop précoce. « Il faut d’abord développer un vecteur viral qui soit utilisable en clinique, tester la meilleure voie pour son administration, vérifier sa distribution dans l’organisme. Il faudra aussi décider des patients à inclure. Doit-on traiter à un stade très précoce, quand les symptômes sont modestes, ou attendre avec le risque que des neurones aient déjà disparu ? », s’interroge la chercheuse. 

En attendant, le développement de ce nouveau modèle animal permet à l’équipe de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie et la dérégulation des neurones, avec peut-être de nouveaux traitements à la clé. 

Note

*unité 964 Inserm/CNRS/Université de Strasbourg, Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), équipe Mécanismes fondamentaux et physiopathologiques impliqués dans les ataxies récessives, Illkirch