Agrégation ou propagation : tau ne suivrait pas la même séquence selon les démences

Science

On caractérise schématiquement les démences neurodégénératives par une succession d'événements impliquant une protéine anormale - la protéine Tau - et aboutissant à la mort des neurones. En réalité, l’enchaînement des événements serait variable selon les démences. De quoi suggérer le développement d'approches thérapeutiques différentes selon la maladie à traiter.

Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par la présence d’agrégats de protéine tau anormale : on les regroupe classiquement sous le nom de tauopathies, dont la maladie d’Alzheimer est l’emblème. Nos cellules nerveuses comportent six isoformes de la protéine tau. Toutes sont-elles affectées de la même façon dans ces différentes maladies ?

Pour le savoir, une équipe lilloise* a souhaité apprécier si la séquence des événements menant à la mort neuronale était la même dans toutes les démences neurodégénératives, en focalisant leurs travaux sur la dynamique des protéines tau : ils ont montré que l’enchaînement menant à la mort neuronale - hyperphosphorylation de la protéine, changement conformationnel, propagation intercellulaire puis agrégation - serait différent selon la nature de la démence, parce que ces maladies sont associées à des formes différentes de protéines tau. Cette découverte pourrait conduire à développer des thérapeutiques plus ciblées pour chaque démence.

Dans la maladie d’Alzheimer, et d’autres démences, l’agrégation de la protéine Tau induit une dégénérescence neurofibrillaire dans les neurones. Inserm/ unité 837
Dans la maladie d’Alzheimer et d’autres démences, l’agrégation de la protéine Tau induit une dégénérescence neurofibrillaire dans les neurones. Crédits : Inserm / unité 837

De la protéine tau à la maladie de type prion

On estime depuis quelques années que les démences neurodégénératives pourraient être du même type que les maladies à prions, mettant en jeu des protéines devenues anormales qui acquièrent la capacité de se propager de cellule à cellule. Avec quelles conséquences ? "Les protéines tau sont aux microtubules ce que les boulons sont aux rails : elles sont indispensables pour assurer le transport du matériel cellulaire nécessaire au bon fonctionnement neuronal" explique Luc Buée qui a encadré le travail. Or, l’affinité des protéines tau pour les microtubules dépend de leur degré de modification : elles deviennent en effet non opérationnelles si elles sont hyperphosphorylées. 

Dans la maladie d’Alzheimer, les six isoformes de Tau sont hyperphosphorylées, conduisant à leur changement conformationnel puis à leur agrégation, alors que seules certaines isoformes sont impliquées dans les démences apparentées. "Nous avons voulu évaluer si toutes les isoformes se comportaient de la même façon après hyperphosphorylation" poursuit le chercheur.

Des isoformes aux capacités de transfert différentes

Leurs travaux menés in vivo ont permis de confirmer que, dans les démences sporadiques, toutes les isoformes suivent la séquence "hyperphosphorylation de tau -> changement conformationnel -> agrégation". Ils ont en outre pu préciser plusieurs points : le premier est que le transfert le protéine anormale d’une cellule à l’autre n’est possible que si elle ne présente pas encore de changement conformationnel. Le second concerne sa capacité de transfert, qui serait plus ou moins importante selon l’isoforme considérée. Enfin, ils ont décrit que, contrairement aux démences sporadiques, les maladies associées à une mutation du gène de tau sont caractérisées par un changement conformationnel de la protéine plus précoce, avant même la phosphorylation, ce qui limite leur propagation. 

Pris globalement, ces résultats montrent que les mécanismes d’agrégation et de propagation diffèrent en fonction des espèces moléculaires impliquées. Ceci indique que ces mécanismes sont différents pour chaque tauopathie et permet de supposer que les perspectives thérapeutiques ne seront pas les mêmes pour ces différentes maladies. "A l’heure où des immunothérapies sont développées, on peut supposer qu’elles doivent cibler la phase de propagation ou d’agrégation selon la démence concernée" conclut-il. 

 

Note:

*unité 1172 Inserm/Université de Lille, Centre de recherche Jean-Pierre Aubert, équipe Alzheimer et taupathies, Lille

Source : Dujardin S et coll. Different tau species lead to heterogeneous tau pathology propagation and misfolding. Acta Neuropathol Commun. 2018 Nov 29;6(1):132. doi: 10.1186/s40478-018-0637-7.