Thérapie génique : une approche lumineuse pour rétablir la vision

Dans des essais cliniques visant à traiter des cécités rares d’origine génétique, la vision de patients a déjà pu être rétablie en réintroduisant le gène déficient au niveau de leur rétine. Aujourd’hui, des chercheurs développent un protocole de thérapie génique voisin, mais qui présente l’avantage d’être envisageable pour traiter différentes cécités, indépendamment du gène défaillant. Pour cela, ils utilisent un gène codant pour une opsine, une protéine sensible à la lumière.

La thérapie génique consiste à introduire un gène médicament dans des cellules cibles à l’aide d’un vecteur, le plus souvent un virus modifié. Cette approche a déjà été testée avec succès dans quelques cécités rares d’origine génétique, comme l’amaurose congénitale de Leber, une forme très rapide de dégénérescence rétinienne. Son extension à d’autres pathologies rétiniennes reste néanmoins limitée par la diversité des mutations pouvant être impliquées, dont un grand nombre reste d’ailleurs encore inconnu. C’est notamment le cas dans les rétinopathies pigmentaires, un groupe de maladies évolutives caractérisées par la perte progressive de la vision – d’abord nocturne, puis diurne – liée à la mort de cellules nerveuses spécialisées, les photorécepteurs à bâtonnets, puis ceux à cônes. 

De par la technicité et le coût associé au développement d’une thérapie génique, la mise au point d’approches permettant de traiter un maximum de patient est un objectif important à atteindre. Dans ce but, l’optogénétique représente une solution intéressante : introduire le gène d’une opsine dans les cellules rétiniennes permet à cette protéine sensible à la lumière de traduire l’énergie lumineuse en activité électrique, qui peut ensuite être transmise au nerf optique pour rétablir la vision. Une équipe Inserm* vient de publier un article décrivant le succès d’une telle approche : elle a conduit des expérimentations concluantes chez l’animal et sur des échantillons tissulaires humains. Reste aujourd’hui à perfectionner l’approche.

Pour atteindre ce résultat, l’équipe de Deniz Dalkara a franchi plusieurs étapes : la première a été de mettre au point les vecteurs viraux les plus efficaces possible. Concrètement, il a fallu déterminer le type de virus permettant d’atteindre le plus facilement les cellules cibles de la rétine, et la manière d’obtenir une expression forte et spécifique du gène de l’opsine dans ces cellules cibles. L’équipe a ainsi développé deux vecteurs viraux à partir de deux virus adéno-associés (AAV) : « Le premier peut être administré assez aisément par injection dans l’humeur vitrée, indique la chercheuse. Il atteint alors les cellules de la fovéa, la zone de la rétine la plus dense en photorécepteurs à cônes. Mais les AAV sont des virus très communs dans l’environnement, si bien que plus de 70% de la population a des anticorps dirigés contre cet AAV. Dans ce cas, il n’est pas possible d’injecter le traitement dans l’humeur vitrée car elle contient des anticorps qui vont le neutraliser. Il faut alors envisager la voie sous-rétinienne ». Cette opération, bien plus délicate, engendre un décollement transitoire de la rétine qui peut parfois entraîner des complications, notamment au niveau de la fovéa, et l’altérer durablement. « Nous avons développé un second vecteur, à partir d’un autre type d’AAV, qui présente l’avantage de pouvoir être injecté sous la rétine, à une courte distance de la fovéa. Il migre ensuite jusqu’à cette dernière sans risquer de l’abîmer », explique Deniz Dalkara. Pour s’assurer de l’efficacité de l’approche optogénétique, les chercheurs ont eu recourt à des modèles animaux et des tissus humains (rétines post-mortem et mini-rétines développées in vitro à partir de cellules souches reprogrammées en cellules rétiniennes). 

Ce modèle pourrait faire l’objet d’essais cliniques, mais il demande néanmoins à être perfectionné. « L’opsine microbienne est bien moins sensible à la lumière que nos cônes. Aussi, une telle approche de thérapie génique reposera sur l’utilisation de lunettes spéciales, dotées de caméra qui capteront les stimuli lumineux et les intensifieront à destination de la rétine « , précise la chercheuse. Par ailleurs, « dans les rétinopathies pigmentaires, la disparition des cônes, en charge de la perception des couleurs et de la vision diurne, s’explique par la mort préalable des bâtonnets qui les nourrissent normalement avec un facteur trophique. Même si l’opsine peut rétablir la vision, elle n’empêchera pas la mort progressive des cônes. Nous cherchons donc à améliorer le traitement grâce à une expression simultanée du gène codant pour l’opsine et de celui codant pour le facteur trophique, ce qui permettrait de préserver et restaurer la vision à plus long terme « .

Note :

*unité 968 Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie, Institut de la vision, équipe Thérapies géniques et modèles animaux des maladies neurodégénératives, Paris