Une nouvelle piste contre le rejet de greffe

Un cocktail de thérapie cellulaire et d’anticorps monoclonal a permis à des chercheurs de l’Inserm d’empêcher un rejet de greffe chez la souris, et ce sans instauration d’un traitement immunosuppresseur à long terme.

Réduire le traitement immunosuppresseur administré en cas de greffe : voilà l’objectif de deux équipes Inserm travaillant à Paris* et à Nantes**. Si les immunosuppresseurs permettent d’éviter le rejet d’un organe greffé en inhibant de façon très forte le système immunitaire, leurs effets indésirables sont importants, avec notamment un risque accru d’infections ou de cancers. De plus, ces traitements doivent être maintenus à long terme, pendant toute la vie du greffon. La mise au point de solutions alternatives est donc plus que souhaitable ! 

La stratégie étudiée par les deux équipes Inserm consiste à rendre le système immunitaire du receveur tolérant vis-à-vis du greffon, de manière à ce qu’il l’accepte durablement. Un concept tout à fait crédible à en croire les résultats de l’étude qu’elles viennent de mener chez la souris : les chercheurs ont en effet réussi à rendre un rongeur tolérant à son greffon grâce à l’association d’une thérapie cellulaire et d’un anticorps monoclonal. « Les souris ont conservé leurs allogreffes d’îlots pancréatiques plus de 100 jours. On peut donc considérer qu’elles tolèrent leur greffon à long terme », résume Sylvaine You*, coauteur des travaux. 

Cellules dendritiques tolérogènes et anticorps anti-CD3

Le traitement administré aux animaux comprenait des cellules dendritiques rendues « tolérogènes » et l’anticorps anti-CD3. Les cellules ont été produites à partir de cellules souches prélevées de la moelle osseuse des souris « receveurs ». Après huit jours de culture, une partie de ces cellules sont devenues des cellules dendritiques fonctionnelles, capables d’activer des lymphocytes T allogéniques (c’est-à-dire provenant d’une autre souche de souris). Mais une autre partie des cellules placées en culture, celles qui ont adhéré au fond de la boîte de culture, sont non seulement incapables de stimuler des lymphocytes T allogéniques, mais ils peuvent surtout inhiber leur activation. Ces cellules dendritiques autologues sont dites « tolérogènes ». 

Les anticorps monoclonaux administrés en parallèle à ces cellules ciblent une protéine présente à la surface des lymphocytes T (CD3). « Ces anticorps éliminent les lymphocytes T effecteurs qui détruisent le greffon, ils mais épargnent les lymphocytes T régulateurs qui contribuent à l’établissement d’une tolérance immunitaire vis-à-vis du greffon », explique la chercheuse. 

Une immunosuppression de 5 jours seulement

Les chercheurs ont constaté que l’administration de chacun de ces produits, séparément, ne permettait pas de rendre les animaux tolérants à la greffe. En revanche, leur injection conjointe un jour avant la greffe, associée à une nouvelle dose d’anti-CD3 par jour pendant les 4 jours suivant, ont permis la survie du greffon pendant plus de 100 jours, sans autre traitement ! Ceci suggère un effet synergique entre les deux thérapies. « L’effet immunosuppresseur des anti-CD3 est transitoire (2–3 semaines). Le stock de lymphocytes T se reconstitue par la suite, mais les nouveaux lymphocytes sont incapables d’éliminer les cellules du greffon. Nous avons montré que les lymphocytes T régulateurs, qui n’ont pas été éliminés par les anti-CD3, se retrouvent dans des proportions augmentées. Nous supposons qu’ils interagissent de manière privilégiée avec les cellules dendritiques tolérogènes. Ces dernières présenteraient les antigènes des cellules du greffon aux lymphocytes T régulateurs, qui contrôleraient et inhiberaient alors durablement l’activation des lymphocytes T effecteurs contre la greffe. Il s’agit d’un effet spécifique à la greffe, à priori sans conséquence sur l’efficacité du système immunitaire contre des infections ou des cancers », selon la chercheuse. 

Bientôt pour l’homme ?

Il est maintenant tentant de tester une telle stratégie chez l’homme. D’autant plus que les deux composantes du traitement sont deux produits actuellement en développement clinique. Les cellules dendritiques autologues tolérogènes font actuellement l’objet d’un essai clinique de phase I dans le contexte de greffes rénales (essai européen « the ONE study ») et peuvent être produites de façon conforme aux normes imposées par les autorités de santé. Quant aux anticorps anti-CD3, ils ont déjà été testés chez l’homme dans le traitement de maladies auto-immunes, notamment celui du diabète de type I dans des essais de phase II et III. « Si nos résultats expérimentaux sont très encourageants, il faudra bien sûr adapter le protocole à l’homme. On peut supposer qu’il faudra appliquer un traitement plus puissant : pour maintenir la survie du greffon sur le long terme, on peut envisager des administrations répétées de cellules dendritiques tolérogènes et d’anti-CD3″, estime la chercheuse. 

Notes

*unité 1151 Inserm/CNRS/ Université Paris Descartes, Institut Necker-Enfants Malades, Paris 

**unite 1064 Inserm/Université de Nantes 

Source

MC Baas et coll. J. Immunol, édition en ligne du 24 septembre 2014