Métastases : bien les voir pour mieux les comprendre

La dangerosité des cancers tient notamment à leur capacité à produire des métastases, ces soldats envoyés à distance permettant la dissémination des cellules cancéreuses dans l’organisme. A Strasbourg, une équipe de chercheurs a mis au point des techniques d’imagerie de pointe pour visualiser ces processus infiniment petits… et ainsi amasser des données scientifiques inédites. Ces outils leur permettent de s’intéresser aux forces biomécaniques qui favorisent ou freinent la formation des redoutées métastases, et d’esquisser de nouvelles pistes thérapeutiques agissant sur ces paramètres.

Cet article est la retranscription de l’émission « Eurêka » diffusée sur l’antenne de RCF Alsace le 29 mai 2025, en partenariat avec la Délégation régionale Inserm Est. Cet épisode est réécoutable en cliquant ici.

C’est un terme dont l’origine est très lointaine, puisqu’on le doit au célèbre médecin et philosophe grec Hippocrate, mais qui résonne tout particulièrement aujourd’hui : je veux parler du cancer. L’apparition de ce que certains qualifient de « maladie du siècle », tant elle semble omniprésente, remonte pourtant à environ 500 millions d’années ; l’humain n’est d’ailleurs pas le seul à pouvoir être porteur de cette maladie, puisque des plantes ou des animaux peuvent également la contracter.

Toutefois, depuis une trentaine d’années, le nombre de nouveaux cas de cancer augmente d’une manière qui semble inéluctable. En cause, le vieillissement de la population, mais également l’amélioration des méthodes diagnostiques. Sont aussi – et surtout – pointés du doigt nos modes de vie, avec en première ligne le tabagisme ou la prévalence du surpoids, et les facteurs environnementaux – on pense par exemple à la pollution de l’air.

D’après l’Institut national du cancer (l’INCa), le cancer est la première cause de mortalité prématurée en France, devant les maladies cardiovasculaires. En 2023, on estimait que 3,8 millions de personnes vivaient dans l’Hexagone avec un diagnostic de cancer.

Malgré ces données qui invitent de prime abord au pessimisme, les progrès de la recherche ont permis ces dernières années d’augmenter significativement le taux de guérison (c’est-à-dire lorsqu’aucun signe de rechute n’est décelé 5 ans après le traitement). Toujours selon l’INCa, entre 1990 et 2015, la survie a par exemple progressé de 21 points pour les cancers de la prostate, de 9 points pour les cancers du sein ou encore de 11 points pour les cancers du poumon. Notons d’ailleurs que le terme « cancer » englobe en réalité différentes pathologies, puisqu’on dénombre plus de 200 types de cancers !

La mise au point d’un arsenal thérapeutique de plus en plus complet et efficace a pour point de départ une seule et même origine : une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires à l’œuvre au sein des cellules cancéreuses et une compréhension plus fine de leurs interactions avec leur proche environnement. D’énormes progrès ont été accomplis en la matière, mais la route est encore longue pour parvenir à contrer ces processus particulièrement complexes et insidieux.

Une accumulation d’erreurs sur un temps long lors de la division cellulaire

En effet, tout au long de notre existence, notre corps fonctionne grâce à la multiplication et au renouvellement de nos milliards de cellules. Les cancers se développent à partir de cellules qui se mettent à dysfonctionner et à se multiplier de manière anarchique. Ces anomalies trouvent leur origine dans des mutations génétiques, engendrées par des erreurs lors de la réplication de l’ADN lorsque la cellule se divise.

Les cellules disposent pourtant de systèmes de réparation et ont même la capacité de s’autodétruire lorsqu’elles deviennent trop anciennes ou qu’elles ont subi des dommages trop importants. Mais, très rarement, il arrive qu’une cellule présentant une anomalie passe à travers les mailles de ces filets de sécurité. L’accumulation de nombreuses altérations sur un temps très long lui confère les propriétés d’une cellule cancéreuse.

Progressivement, la cellule cancéreuse met en place un environnement lui permettant de prospérer et de déjouer le système immunitaire. D’une part, une irrigation sanguine va l’alimenter en oxygène et en nutriments, indispensable à sa survie, à sa croissance et à sa multiplication. D’autre part, les cellules saines qui l’entourent vont être en quelques sortes corrompues : une tumeur est en réalité un agglomérat de cellules cancéreuses et de cellules saines qui s’embrigadent entre elles.

Avec le temps, les cellules cancéreuses vont envahir l’organe dans lequel elles sont apparues, puis petit à petit les tissus voisins. Surtout, les tumeurs vont acquérir la capacité d’envoyer leurs soldats à distance : certaines de leurs cellules vont se détacher et utiliser les fluides de nos systèmes circulatoire et lymphatique, pour voyager dans le corps. Elles vont alors s’établir dans des tissus distants de la tumeur initiale, souvent des organes vitaux, et s’y multiplier pour former une nouvelle tumeur, qu’on appelle métastase. Les métastases peuvent d’ailleurs rester dormantes et ne se manifester que des années plus tard… Or ce sont les dégâts causés par ces métastases qui rendent un cancer particulièrement létal.

Puisque la dangerosité des cancers tient notamment à leur capacité à produire des métastases, on comprend l’impérieuse nécessité de comprendre plus finement ces mécanismes de dissémination, pour détecter au plus tôt la survenue de ce processus et mettre en place des stratégies permettant de l’enrayer.

Les métastases dans le viseur

Au Centre de recherche en biomédecine de Strasbourg, le chercheur Inserm Jacky Goetz dirige l’équipe Tumor Biomechanics, au sein de l’unité Immuno-Rhumathologie moléculaire (Inserm/Université de Strasbourg). Son crédo ? Percer les mystères de la dissémination métastatique, c’est-à-dire la manière dont le cancer se répand dans l’organisme, en scrutant notamment les forces biomécaniques qui concourent à cette progression. Que vient faire la mécanique ici ? La progression tumorale dépend de nombreux paramètres qui favorisent ou freinent la formation des redoutées métastases. Or ces paramètres ont notamment trait à la rigidité des tissus autour de la tumeur, au comportement des fluides dans lesquels elle baigne ou encore aux propriétés des cellules tumorales elles-mêmes, qui s’adaptent pour franchir les obstacles qu’elles rencontrent. Il est donc pertinent d’analyser ces contraintes, pressions, déformations en tout genre à la lueur de connaissances à mi-chemin entre biologie et physique mécanique.

Jacky Goetz et son équipe cultivent une approche tout à fait singulière, et pour ainsi dire unique, faisant la part belle à la visualisation du phénomène qu’on cherche à expliquer. C’est bien connu, une image vaut mille mots. Jacky a ainsi consacré la première phase de construction de son équipe à développer de nouvelles techniques d’imagerie jusqu’alors inédites en cancérologie, pour parvenir à un niveau de résolution rendant possible la visualisation de processus dynamiques… et ce, jusqu’à l’échelle nanométrique ! Un millimètre contient un million de nanomètres, imaginez donc l’émerveillement et l’intérêt scientifique de pouvoir observer en temps réel un phénomène aussi infime par sa taille. Ces approches microscopiques de pointe, couplées à des observations au sein de deux modèles expérimentaux, permettent d’effectuer des observations sur le vivant et d’amasser des données auxquelles personne n’avait pu avoir accès jusqu’alors.

Armés de leurs outils et de leur pugnacité, Jacky et ses collègues comprennent petit à petit nombre de phénomènes aboutissant à la colonisation de nouveaux organes par les cellules cancéreuses, qui se servent notamment des vaisseaux sanguins comme d’une route. Ils ont récemment réalisé deux découvertes montrant que la paroi vasculaire n’est pas inerte en la matière mais contribue au contraire fortement à la sortie des cellules tumorales du flux sanguin, duquel il n’est pas aisé de s’extirper.

Des forces biomécaniques à l’œuvre dans ce processus de dissémination...

Il y a d’abord le rôle des plaquettes sanguines, ces fragments de cellules qui contribuent à l’arrêt des saignements. Les plaquettes sont des alliées inattendues des cellules cancéreuses puisqu’elles favorisent leur survie dans l’hostile environnement sanguin et leur permettent de s’extirper de la circulation, et donc de facto d’atteindre leur lieu de métastase. Une étude conjointe de Jacky Goetz, Olivier Lefebvre de son équipe, et son confrère Pierre Mangin (chercheur Inserm dans l’unité « Biologie et pharmacologie des plaquettes sanguines », également affiliée à l’Inserm et à l’Université de Strasbourg) a permis de mieux comprendre comment les plaquettes s’accrochent et interagissent avec les cellules tumorales. Surtout, elle suggère que les plaquettes, en plus de l’aide qu’elles apportent aux cellules cancéreuses dans la circulation sanguine, jouent également un rôle une fois sorties de ce flux, au sein des métastases, et leur permettent d’échapper au système immunitaire.

Les chercheurs ont aussi braqué leurs microscopes sur l’endothélium, cette couche de cellules qui tapisse la face interne des vaisseaux sanguins et contrôle les échanges entre le sang et les tissus environnants. Jacky Goetz et une association de jeunes chercheurs animée par Naël Osmani, chercheur Inserm dans son équipe, ont ainsi remarqué que le squelette de ces cellules se réorganise au contact des cellules tumorales et de l’entrée de calcium qu’elles induisent, qui agit par pulsations et contrôle toute une cascade de signalisation intracellulaire. Ce remodelage de la paroi vasculaire permet au vaisseau sanguin de rétablir la circulation sanguine mais, en même temps, d’extirper la cellule tumorale… ouvrant la voie à son installation dans les tissus adjacents. Cette réaction en chaîne met en lumière l’importance du dialogue chimio-biologique entre les cellules cancéreuses et endothéliales.

Ces deux découvertes ont permis de commencer à esquisser de nouvelles pistes thérapeutiques, pour éviter des alliances contre nature favorisant la sortie des cellules cancéreuses des vaisseaux et la formation ultérieure de métastases.

... et impactant l’architecture interne des cellules 

Jusqu’à présent, nous avons vogué au gré des vaisseaux sanguins en compagnie de nos indésirables cellules tumorales ; l’étude des forces mécaniques induites ou exercées par leurs compagnons de voyage et leur environnement direct est une clé de compréhension majeure dans le phénomène de dissémination métastatique. Mais se pencher sur l’architecture interne des cellules, est également crucial… Localisation qui peut être modifiée, y compris artificiellement, selon les contraintes mécaniques environnantes.

C’est en substance l’origine de la dernière découverte effectuée par Jacky Goetz et ses collègues Katerina Jerabkova et Vincent Hyenne, en lien avec d’autres équipes en biologie cellulaire et un dermatologue strasbourgeois. Ils se sont focalisés sur les cellules de mélanome, un type de cancer de la peau. En analysant des cellules de mélanome de patients à différents stades d’avancement, les chercheurs sont parvenus à montrer que la disposition des lysosomes, ces composants des cellules qui font office d’usines de recyclage pour les débris cellulaires, reflète l’agressivité du mélanome dans des biopsies de patients. Autrement dit, les lysosomes de cellules de mélanome ont une position différente par rapport aux cellules saines. Comment l’expliquer ? Au début de la formation de métastases, les cellules tumorales se faufilent dans les tissus en dégradant les obstacles sur leur chemin. Pour ce faire, elles utilisent leurs fameuses petites usines de recyclage cellulaires ; selon la localisation de ces dernières au sein de la cellule tumorale, celle-ci va voir sa croissance favorisée ou ses facultés de déplacement accrues. Les chercheurs ont montré que lorsque les lysosomes restent regroupés autour du noyau, les cellules deviennent moins agressives et la progression du cancer s’en voit modifiée.

Ces observations devront être confirmées dans le futur, et notamment dans le cadre de vastes cohortes de patients ; toutefois, elles sont un exemple supplémentaire de l’importance de la biomécanique en matière de progression métastatique, chère à Jacky et aux vingt-cinq membres de son équipe. Que la force soit avec eux !