Des « challenges infectieux » pour révéler la dynamique du virus respiratoire syncytial 

Des essais d’infection contrôlée ont permis à une équipe Inserm, en collaboration avec des chercheurs allemands et britanniques, d’étudier la dynamique du virus respiratoire syncytial dans l’organisme humain. Non pratiqués en France, ces essais consistent à exposer délibérément des volontaires sains à un agent infectieux dans un environnement contrôlé. L’objectif ? En apprendre plus sur le déroulement de l’infection, mais aussi sur l’efficacité d’interventions préventives ou thérapeutiques.

Pour la première fois, une équipe de scientifiques a décrit le comportement du virus respiratoire syncytial (VRS) au cours d’une infection chez l’humain, depuis le moment d’exposition au virus jusqu’à la guérison. Ce virus très contagieux nous infecte presque tous au cours de notre vie, et à plusieurs reprises. Les conséquences sont le plus souvent bénignes, avec des symptômes semblables à un rhume. Mais chez les nourrissons et les personnes âgées ou immunodéprimées, cette infection peut être grave, voire fatale. À l’échelle mondiale, ce virus est responsable d’environ 150 000 décès par an, dont les deux tiers chez de jeunes enfants.

Des stratégies de prévention ont été développées ces dernières années. Chez les nourrissons, l’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre ce virus prévient la sévérité des infections. Un vaccin anti-VRS est en outre disponible notamment pour les femmes enceintes (protégées de l’infection, elles ne la transmettront pas à leur enfant) et les personnes âgées. Pour autant, la physiopathologie de l’infection – durée totale de l’infection, contagiosité des individus peu symptomatiques, impact des anticorps neutralisants préexistants en cas de nouvelle infection... – restait mal caractérisée. « Même si des traitements ou vaccins sont déjà disponibles, il est important d’enrichir les connaissances fondamentales sur ces infections courantes, notamment pour faire face à de futures épidémies », rappelle Jérémie Guedj, directeur d’une équipe Inserm à l’Université Paris Cité.

Onze challenges infectieux

Pour cela, son équipe a eu recours à des données d’essais cliniques d’infection contrôlée, une pratique inexistante en France bien que la loi ne s’y oppose pas. Ces essais, aussi appelés « challenges infectieux », consistent à provoquer délibérément une infection chez des volontaires sains pour étudier les mécanismes de l’infection ou tester des interventions. Cette pratique expérimentale est réalisée dans des conditions contrôlées, avec des souches de microorganisme bien caractérisées, produites selon des critères de qualité (grade clinique) et administrées à des doses précises. Ces essais sont réalisés dans des pays qui disposent d’infrastructures dédiées qui permettent d’assurer le suivi et la surveillance des volontaires pendant la durée de l’essai, mais aussi de manipuler des agents infectieux et d’éviter tout risque de dispersion de celui-ci. C’est le cas aux États-Unis, au Royaume-Uni, aux Pays-Bas ou encore en Belgique où des essais ont été menés avec le virus SARS-CoV‑2 responsable de la Covid-19, influenza qui provoque la grippe, le rotavirus responsable de diarrhées, des rhinovirus ou encore la bactérie Helicobacter pylori responsable de maladies gastriques... Certains essais sont également conduits dans des pays où les maladies étudiées, telles que le paludisme, la dengue, la fièvre typhoïde ou encore le choléra, sont endémiques : Thaïlande, Colombie, pays d’Afrique subsaharienne...

Des informations précieuses

Entre 2013 et 2020, onze essais d’infection contrôlée par le VRS ont ainsi eu lieu en Angleterre, impliquant 369 personnes. Les participants ont reçu une dose intranasale de virus et ont été placés en quarantaine pendant un mois. La quantité de virus et celle d’ARN viral présents dans leur muqueuse nasale étaient mesurées deux fois par jour. « Les virus entiers ont la capacité de se répliquer et sont révélateurs d’une possible contagiosité, alors que l’ARN viral peut persister après la disparition du virus et témoigne davantage du stade de l’infection », précise Jérémie Guedj. Le taux d’anticorps neutralisants dirigés contre le virus VRS a en outre été dosé au début de l’étude et à la fin du suivi. En parallèle, les volontaires déclaraient quotidiennement leurs symptômes. À partir de ces données, l’équipe a modélisé l’infection et la réaction de l’hôte à l’aide d’algorithmes. Elle a par exemple pu conclure que le virus est détectable trois jours après l’inoculation et persiste dans l’organisme environ cinq jours pendant lesquels la personne est contagieuse. Et plus les symptômes sont importants, plus la charge virale et le risque de transmission sont élevés. Toutefois, le tiers de l’effectif qui présentait très peu de symptômes serait quand même responsable de 5 % des transmissions. Par ailleurs, l’ARN viral reste détectable pendant près de deux semaines, ce qui signifie qu’un test PCR fondé sur la détection de ce matériel reflète une infection récente, mais pas forcément un état de contagiosité. Enfin, les chercheurs ont observé que la réponse immunitaire innée (immédiate mais non spécifique) réduit rapidement la production virale avant que la réponse adaptative avec production d’anticorps se mette en place.

« Nous n’aurions pas pu obtenir ces résultats sans challenge infectieux, clarifie Jérémie Guedj. En vie réelle, nous ne connaissons pas le moment de l’infection, ni ses caractéristiques. Alors qu’en inoculant volontairement le virus, nous connaissons la date d’exposition, le taux d’individus symptomatiques ou non à une dose donnée de virus. Nous pouvons étudier à la fois la dynamique précoce de l’infection, la réponse immunitaire de l’hôte et observer l’évolution selon que les volontaires présentent des anticorps neutralisants avant l’infection ou pas. Bref, nous contrôlons tous les paramètres. Grâce aux données collectées, nous pouvons fournir des informations précieuses sur l’effet précoce d’un vaccin ou d’un traitement avec relativement peu de patients. » C’est pourquoi ces essais se développent dans le monde. « Ils permettent de mieux préparer les protocoles pour des études cliniques de phase 3 qui sont complexes et coûteux à mener car ils impliquent un grand nombre de personnes. »

Pourquoi pas en France ?

Les obstacles au développement des essais infectieux contrôlés en France sont loin d’être insurmontables, d’autant plus que le pays est doté d’une forte expertise en infectiologie. Du point de vue de l’éthique, ces essais peuvent être acceptables puisqu’ils s’appliquent seulement à des maladies peu graves et sont conduits chez des volontaires en bonne santé. Mais plusieurs freins ont été mis évidence lors d’une table ronde réunissant plusieurs experts et dont les conclusions sont parues en 2024 : l’absence actuelle de structures d’accueil spécifiques pour ces essais, de statut juridique de l’agent infectieux administré aux volontaires, d’expertise spécifique en infectiologie des Comités de protection des personnes qui encadrent les essais cliniques, ou encore de bonnes pratiques nationales pour ces essais. Enfin, les experts alertent sur les risques de défiances que les challenges infectieux pourraient susciter dans un contexte enclin à la désinformation en matière de santé. « La promotion et la diffusion d’informations fiables sera indispensable pour que les pouvoirs publics, les autorités de la santé, les chercheurs et les cliniciens puissent contrebalancer les informations fausses ou trompeuses diffusées sur les médias sociaux », peut-on lire dans ce rapport. À la suite de cette analyse, « la réflexion sur l’organisation de tels essais en France se poursuit, notamment dans le cadre du projet France Vaccins financé par France 2030, destiné à consolider la production nationale de vaccins », conclut Odile Launay, infectiologue co-autrice des conclusions de la table ronde, coordinatrice du centre d’investigation clinique Cochin Pasteur et du réseau français de recherche clinique en vaccinologie I‑REIVAC.

Jérémie Guedj est chercheur Inserm, directeur de l’équipe Modélisation et investigation clinique sur les maladies infectieuses dans l’unité Infection, antimicrobiens, modélisation, évolution (IAME, unité 1137 Inserm/Université Paris Cité, Université Sorbonne Paris Nord ), à Paris. Odile Launay, infectiologue et chercheuse en vaccinologie, est coordinatrice du centre d’investigation clinique Cochin Pasteur (CIC 1417 Inserm/Hôpital Cochin) à Paris et du réseau français de recherche clinique en vaccinologie I‑REIVAC.

Autrice : A. R.

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