Dendrogenine A, premier suppresseur de tumeur dérivé du cholestérol

Pour la première fois, une équipe de chercheurs vient de montrer l’effet antitumoral de la dendrogenine A, un dérivé du cholestérol, sur des cellules cancéreuses humaines. Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles possibilités thérapeutiques pour soigner les cancers, en agissant sur des mécanismes cellulaires jusqu’alors non ciblés par les traitements.

Marc Poirot, Sandrine Silvente-Poirot et leur équipe du Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (CRCT)* travaillent depuis plusieurs années sur la dendrogenine A (DDA), une molécule naturellement présente dans l’organisme, et issue de la transformation du cholestérol. Lors d’une première étude, en 2013, ils ont constaté que ce composé était présent en grande quantité dans les tissus sains, mais absent des cellules tumorales. Ce résultat avait été établi chez l’animal, sur des cellules de mélanomes et de cancers du sein. L’étude mettait en outre en évidence une action anticancéreuse de la DDA. « Nous n’avions pas pu démontrer si la molécule était efficace sur une tumeur humaine « , indique Marc Poirot. « Nous avons donc poursuivi ce travail, pour déterminer le mécanisme d’action de la molécule, et évaluer la possibilité de tester son efficacité chez l’homme. »

Dans un article récemment paru dans Nature Communication, les chercheurs rapportent l’efficacité de la molécule sur des cellules issues de deux types de cancers humains : le mélanome et la leucémie myéloïde aiguë. De plus, ils détaillent son mécanisme d’action, qui s’avère tout à fait original comparé aux molécules habituellement utilisées dans le traitement des cancers. 

« Nous avons observé très tôt que la DDA induit une autophagie, c’est-à-dire une sorte de cannibalisme, chez les cellules tumorales : elles vont se manger elles-mêmes et finir par en mourir », explique Marc Poirot. 

L’autophagie est un processus physiologique mis en place par la cellule pour survivre quand elle n’a plus de nutriments. Si ce processus est suractivé, par exemple par la DDA, il conduit à une mort des cellules tumorales. 

Deux mécanismes conduisant à la stimulation de l’autophagie

Les travaux décrits dans cette nouvelle publication montrent que la DDA agit sur l’autophagie par le biais de deux mécanismes d’action :

En premier lieu, la molécule est capable de se fixer au récepteur nucléaire LXR. Ce récepteur contrôle l’activité d’une famille de gènes impliqués dans l’autophagie, notamment LC3, Nur77, Nor1, et TFEB. Sa suppression induit une perte de l’activité de la DDA sur l’autophagie. Ce résultat a été constaté in vitro dans des cellules en culture, mais aussi in vivo avec des cellules implantées chez des souris. 

De plus, la DDA inhibe une enzyme, la D8D71, provocant l’accumulation d’une molécule qui favorise le développement de l’autophagie. Associé à la stimulation des gènes précédemment cités, cet effet augmente l’effet autophagique cytotoxique.

Des essais cliniques à venir d’ici un à deux ans

La découverte du mécanisme d’action de la DDA ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques que les chercheurs ont commencé à envisager. La molécule est d’ores et déjà fabriquée par une biotech pour de futures applications thérapeutiques. Un programme d’évaluation débutera prochainement. Marc Poirot estime que « cette molécule devrait pouvoir être utilisée chez des patients d’ici un à deux ans en phase d’essai clinique. Nous pensons que la molécule pourrait être efficace dans un certain nombre de cancers, seule ou en association avec d’autres molécules déjà utilisées, du moment que le récepteur LXR est exprimé « .

Au-delà des aspects cliniques, cette découverte présente également des intérêts en recherche fondamentale. De futurs travaux s’intéresseront au gène codant pour l’enzyme responsable de la biosynthèse de la DDA, et aux processus impliqués dans le contrôle des mécanismes d’autophagie. L’objectif : comprendre comment ce contrôle peut conduire à des situations normales ou pathologiques. 

Note

* unité 1037 Inserm/Université Toulouse 3, équipe Métabolisme du cholestérol et innovations thérapeutiques, Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (CRCT)