Comment le mélanome s’adapte à son environnement ?

Le mélanome est un cancer agressif de la peau dont l’équipe de Marcel Deckert à Nice a identifié un point faible : nom de code USP9X. Cette protéine en protège une autre, YAP, impliquée dans cette agressivité. Résultat : museler la première empêche la seconde d’exploiter son environnement pour former des métastases et limite la résistance aux traitements.

Un article à retrouver dans le magazine de l’Inserm n°67

L’agressivité du mélanome, un cancer de la peau, réside dans sa capacité à produire des métastases – des cellules cancéreuses qui migrent dans l’organisme – et à résister aux traitements. Cette capacité dépend notamment de la rigidité du tissu qui entoure la tumeur – la matrice extracellulaire – et de la préservation de protéines utiles aux cellules cancéreuses. Or, l’équipe de Marcel Deckert, directeur de recherche Inserm au Centre méditerranéen de médecine moléculaire à Nice, vient d’identifier un acteur clé qui lie ces deux phénomènes, l’enzyme USP9X, qui pourrait bien devenir le talon d’Achille de ce cancer.

YAP, toxique et non détruite…

« Toutes les cellules de l’organisme réagissent aux forces mécaniques exercées par leur environnement immédiat, grâce à des voies de signalisation qui traduisent les contraintes physiques en réponses biologiques, explique le chercheur. Dans le cas du mélanome, la rigidification de la matrice extracellulaire provoque dans les cellules tumorales l’accumulation de la protéine YAP (Yes-associated protein), qui pénètre dans le noyau. Elle y aide alors à lancer les programmes génétiques responsables de la prolifération, de l’invasion et de la résistance aux traitements des cellules cancéreuses. »

Par ailleurs, « les cellules tumorales produisent beaucoup de protéines, mais elles n’aiment pas trop les garder, poursuit Marcel Deckert. Grâce à des enzymes particulières, elles dotent les protéines en trop d’“étiquettes”, les ubiquitines, qui indiquent au protéasome, l’usine à incinération cellulaire, qu’il faut les éliminer. Et inversement, d’autres enzymes, appelées déubiquitinases (DUB) dont USP9X fait partie, enlèvent les étiquettes des protéines qui doivent être préservées. » Il s’avère que quand la matrice extracellulaire est souple, YAP fait partie des protéines vouées à la destruction. Les chercheurs niçois se sont donc demandé si elle ne serait pas « désétiquettée » – donc protégée de l’élimination – par des déubiquitinases lorsque la matrice est rigide.

… grâce à USP9X, son garde du corps

À cette fin, l’équipe de Marcel Deckert a cultivé des cellules de mélanome issues de malades sur des matrices qui miment un tissu souple ou rigide, et elle a mesuré les niveaux d’expression de différentes déubiquitinase. Le résultat est sans appel : plus la matrice est rigide, plus l’activité d’USP9X est élevée. En outre, quand les chercheurs ont bloqué les récepteurs qui permettent aux cellules de « ressentir » la rigidité de la matrice, le niveau d’USP9X n’augmentait pas. L’expression de cette dernière est donc bien liée aux forces physiques auxquelles les cellules sont soumises.

Diverses analyses, y compris bioinformatiques, ont ensuite montré qu’il était probable qu’USP9X et YAP agissent de concert, et surtout que l’expression élevée de ces deux protéines dans les tumeurs de malades était associée à un mauvais pronostic. Pour valider ces hypothèses, l’équipe a bloqué USP9X, ou empêché YAP d’être dégradée, ou encore utilisé une version inactive d’USP9X, dans des modèles cellulaires de mélanomes placés sur des matrices rigides. Ces expériences ont confirmé qu’USP9X enlève les étiquettes ubiquitines de YAP, ce qui protège celle-ci de la dégradation par le protéasome. A contrario, quand USP9X est muselée, YAP est bel et bien détruite, et fait important, les cellules cancéreuses n’arrivent plus à utiliser leur matrice extracellulaire pour migrer et former des métastases.

Une cible pour limiter la résistance aux traitements ?

Face à ce constat, Marcel Deckert et son équipe ont évalué l’inhibition d’USP9X chez des souris porteuses d’un mélanome similaire au cancer humain. Ce blocage ralentit légèrement la progression de la tumeur, mais il ne l’éradique pas. En revanche, l’inhibition d’USP9X combinée au traitement couramment utilisé pour ce type de cancer augmente significativement la survie des souris. Plus précisément, la rechute est fortement retardée, ce qui est une avancée majeure.

Et pour cause, « chez les malades, le traitement est efficace au début, mais les rechutes sont rapides et fréquentes, décrit le chercheur. La raison est que, de manière paradoxale, les thérapies induisent une reprogrammation cellulaire qui permet à la tumeur de mieux leur résister. Or YAP est impliquée dans cette adaptation délétère pour les malades. Donc nos travaux montrent qu’en empêchant USP9X de protéger YAP, on entrave cette résistance, ce qui évite les rechutes et la formation des métastases. En outre, nous avons montré que ce blocage d’USP9X serait potentiellement bénéfique dans les cancers du pancréas, du sein et du poumon, qui, comme le mélanome, répondent à des signaux mécaniques. » Autrement dit, USP9X pourrait bien être le point faible de nombreuses tumeurs. Néanmoins, il reste à développer des inhibiteurs utilisables chez l’être humain, ce qui va demander encore de nombreuses années de recherche.

Marcel Deckert est codirecteur de l’équipe Microenvironnement, signalisation et cancer, labellisée Ligue contre le Cancer, au Centre méditerranéen de médecine moléculaire (unité 1065 Inserm/Université Côte d’Azur), à Nice.

Source : P. Biber et coll. USP9X is a mechanosensitive deubiquitinase that controls tumor cell invasiveness and drug response through YAP stabilization. Cell Rep, 28 octobre 2025 ; doi : 10.21203/rs.3.rs-7452585/v1

Autrice : F. D. M.

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