Des signaux « cachés » dans les gènes

Selon une récente étude menée par des chercheurs marseillais de l’Inserm, de nombreux gènes font plus que coder pour des protéines : ils renferment un autre type d’instructions, resté longtemps insoupçonné. Cette découverte appelle à une deuxième lecture des mutations génétiques. Notamment celles jugées « silencieuses ».

Un article issu du magazine de l’Inserm n°68

Pendant longtemps, les généticiens ont pensé que l’ADN était constitué de deux types d’éléments bien distincts : l’ADN codant, qui renferme la recette de fabrication des protéines, et l’ADN non codant. Or voilà, la frontière entre ces deux types d’ADN ne serait pas si nette… C’est ce que révèle une récente étude dirigée par Benoît Ballester, généticien, en collaboration avec Salvatore Spicuglia, bioinformaticien, à Marseille. « Nos travaux montrent que des milliers de segments codants peuvent remplir une seconde fonction… laquelle est classiquement réservée à l’ADN non codant », développe Benoît Ballester. De quoi revoir complètement notre compréhension du génome !

Une régulation cruciale

Pour comprendre, précisons que l’ADN codant correspond aux exons. Il s’agit là de segments particuliers des gènes, qui codent pour les protéines. Quant à l’ADN non codant, autrefois qualifié d’ADN « poubelle », ce qui suggérait – à tort – qu’il est inutile, il inclut notamment des régions régulatrices. Ces zones sont cruciales pour le bon fonctionnement du génome : elles contrôlent l’expression des gènes, qu’elles peuvent « éteindre » ou « allumer », comme des interrupteurs. Concrètement, « les séquences régulatrices sont des sites d’ancrage pour des protéines régulatrices. Lesquelles permettent la fabrication des ARN messagers utilisés pour la synthèse des protéines », précise Benoît Ballester.

Eh bien, pour revenir à sa récente étude, elle montre que des milliers de ces séquences régulatrices se cachent… dans des exons, là où on ne les attendait pas ! Si les chercheurs ont pu faire cette découverte, c’est grâce à leur expertise sur les régions régulatrices. « Depuis 2012, précise Benoît Ballester, nous développons la base de données ReMap, qui catalogue la position de toutes les régions régulatrices. Cela, dans le génome humain, mais aussi dans celui de la souris, de la mouche du vinaigre (drosophile) et de la plante Arabidopsis thaliana, qui forme de petites fleurs blanches », des organismes « modèles » en physiologie, génétique et biologie végétale, respectivement.

En 2022, alors qu’il travaille sur ce projet, le chercheur de l’Inserm remarque que des protéines régulatrices se fixent à certaines séquences codantes. Ce qui suggère que ces exons sont également régulateurs. Il consulte alors la littérature scientifique et découvre que quelques études publiées depuis les années 1990 rapportent une observation similaire. Ainsi, dès 1997, des chercheurs américains du Burnham Institute écrivent : « La partie codante du gène K18 [qui code pour une protéine dite kératine 18, ndlr.] possède également une fonction régulatrice. » On l’aura compris, le concept d’ADN à la fois codant et régulateur n’est pas nouveau… En revanche, la grande force de la récente étude est qu’elle est la première à montrer que ces éléments génétiques sont en fait très nombreux – et non une exception. Et ce, chez plusieurs espèces – et non une seule. Une découverte majeure.

Afin de mettre en lumière cette réalité restée longtemps insoupçonnée, les chercheurs ont notamment croisé de nombreuses informations sur la régulation des gènes, à l’échelle de tout le génome. « Issues du séquençage à haut débit, ces données indiquent si les exons portent des signatures de séquences régulatrices, comme la fixation de protéines régulatrices ou une activité d’activation des gènes », détaille Benoît Ballester. Et bingo, ils ont identifié plus de 10 000 exons régulateurs chez l’humain, la drosophile et la souris, et plus de 7 000 chez Arabidopsis thaliana ! « Au total, ces exons représentent environ 8 % des exons codants de notre génome. Ils constituent donc une quantité non négligeable de nouveaux éléments régulateurs », souligne Benoît Ballester.

Réévaluer l’impact de certaines mutations

« Très importants, ces travaux fournissent le premier atlas qui cartographie de façon très exhaustive les régions codantes et régulatrices dans le génome de quatre espèces », relève Charles Lecellier, expert en séquences régulatrices à l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier. Cruciale pour la recherche fondamentale, cette avancée pourrait l’être tout autant pour la recherche médicale ! « Nos résultats appellent à réévaluer l’impact des mutations génétiques localisées dans les exons régulateurs, notamment celles dites “silencieuses”, qui n’affectent pas la fabrication de la protéine codée et que l’on considérait donc non pathologiques jusque-là », explique Benoît Ballester. En effet, « ces mutations pourraient impacter la deuxième fonction de ces exons, leur activité régulatrice, et ainsi induire une suractivation ou une extinction des gènes qu’ils régulent ».

Or ceci pourrait entraîner des maladies, comme le cancer, lié à une prolifération anarchique de cellules, ou des maladies rares, ces pathologies qui touchent moins d’une personne sur 2 000 et dont beaucoup pourraient avoir une cause génétique non encore élucidée (comme l’hypertension pulmonaire familiale, la maladie de Gorham-Stout…). « Les résultats de cette recherche pourraient aider à identifier de nouvelles mutations pathogènes et ainsi améliorer le diagnostic de ces maladies », analyse Anaïs Baudot, bioinformaticienne au Centre de génétique médicale de Marseille. Benoît Ballester et son équipe travaillent déjà au développement d’un programme informatique destiné à aider à réévaluer l’impact des mutations silencieuses dans les exons régulateurs. Le début d’une nouvelle ère pour la recherche médicale ?

Benoît Ballester et Salvatore Spicuglia sont chercheurs Inserm dans l’unité Théories et approches de la complexité génomique (unité 1090 Inserm/Aix-Marseille Université).

Charles Lecellier est chercheur CNRS (unité 5535 CNRS/Université de Montpellier ; unité 5506 CNRS/Université de Montpellier). Anaïs Baudot est chercheuse CNRS (unité 1251 Inserm/Aix-Marseille Université).

Source : J.-C. Mouren et coll. Exonic enhancers are a widespread class of dual-function regulatory elements. Nat Commun., 2 avril 2026 ; doi : 10.1038/s41467-026–71220‑6 et N. Neznanov et coll. A Regulatory Element within a Coding Exon Modulates Keratin 18 Gene Expression in Transgenic Mice. J Biol Chem., 31 octobre 1997 ; doi :10.1074/jbc.272.44.27549

Autrice : K. B.

Pour aller plus loin : Double fonction des séquences d’ADN : une nouvelle étude démontre que certaines sont à la fois codantes et régulatrices (The Conversation, 29 avril 2026)

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