Syndrome de Rett

Dossier réalisé en collaboration avec Laurent Villard (unité de recherche UMR S 910 Inserm/Aix-Marseille Université, Génétique médicale & génomique fonctionnelle, Marseille) - août 2015

Le syndrome de Rett est une maladie rare qui altère le développement du système nerveux central. Il se manifeste par une régression rapide des acquis après 6 à 18 mois de développement normal. Les malades ont une déficience intellectuelle sévère et présentent des complications multiples, dont des troubles respiratoires et cardiovasculaires. Aujourd’hui, une prise en charge globale des symptômes leur permet de vivre plusieurs dizaines d'années. Des travaux de recherche offrent même l’espoir de parvenir un jour à guérir la maladie, par thérapie génique.

Grave maladie du développement cérébral, le syndrome de Rett correspond à une déficience intellectuelle sévère qui touche quasi-exclusivement les filles. Il a longtemps été considéré comme une forme d'autisme. Décrit pour la première fois par le pédiatre autrichien Andreas Rett, en 1966, il se caractérise par une forte régression du développement de l'enfant après plusieurs mois d'évolution normale.

Le syndrome de Rett concerne 1 naissance sur 10 à 15 000, ce qui représente 30 à 40 nouveaux enfants malades chaque année en France et 9 000 dans le monde. La maladie correspond ainsi à 2 à 3% de l’ensemble des cas de déficience intellectuelle profonde, et à 10% de ceux recensés chez la femme.

MECP2, chef d'orchestre inopérant

L'origine génétique de la maladie a été démontrée en 1999 par une équipe américaine qui a identifié la mutation d'un gène porté le chromosome sexuel X : le gène MECP2. Il s'agit d'une néo-mutation, c'est-à-dire une mutation qui n'est pas portée par la mère ou le père, mais qui apparaît chez l'embryon au moment de la fécondation (à cause d'une seule cellule germinale anormale). La mutation du gène MECP2 concerne 95% des enfants touchés par le syndrome. Chez les 5% restants, la mutation est absente et l’origine de la maladie reste inconnue.

Depuis la découverte du gène MECP2, des recherches ont permis de comprendre le rôle de la protéine pour laquelle il code : celle-ci aurait une fonction importante dans les neurones matures, dont elle favoriserait le fonctionnement harmonieux. Dans le syndrome de Rett, la mutation du gène rendrait la protéine inopérante et le système nerveux serait incapable de fonctionner normalement.

Les nombreuses mutations de MECP2
 
Depuis 1999, de nombreuses mutations du gène MECP2 ont été identifiées. Parmi elles, certaines sont responsables du syndrome de Rett. D'autres causent des maladies du développement cérébral différentes, qui peuvent toucher les deux sexes.
 
Cette diversité d'entités cliniques incite les chercheurs à parler aujourd'hui de MECP2-pathies, c'est-à-dire un ensemble de maladies du fonctionnement cérébral qui partagent une composante génétique commune.
 
Cette diversité prouve en outre le rôle clé du gène, véritable chef d'orchestre de l'organisation du système nerveux central. La parfaite compréhension de son rôle dans l'organisme pourra non seulement être utile aux malades atteints de MECP2-pathies, mais elle pourra aussi être utile à l'ensemble des neurosciences et des maladies du cerveau.

Un handicap profond d'apparition précoce et progressive

Dans sa forme typique, le syndrome de Rett apparaît après les 6 premiers mois de vie et généralement avant les deux ans de l'enfant. Le développement psychomoteur commence à régresser progressivement sur plusieurs mois à plusieurs années : la fillette perd progressivement ses acquis comme le langage, la marche, la coordination des mouvements. Son périmètre crânien ne progresse plus normalement. Elle perd aussi son intérêt pour les interactions sociales et ne suit plus les personnes ou les objets du regard. Parallèlement, elle présente des manifestations typiques : elle frotte et tord ses mains de manière répétitive (stéréotypie manuelle), elle souffre des problèmes moteurs importants et parfois de crises d'épilepsie.

Vient ensuite une phase de stabilisation : la petite fille reste avec une déficience intellectuelle sévère. Dans 50% des cas, elle ne marche pas et perd parfois la capacité à s’asseoir. Sa posture et ses mouvements sont raides (spasticité). Elle présente une épilepsie, des troubles respiratoires (hyperventilation suivie d'apnées), une scoliose. Souvent des troubles de la déglutition existent et favorisent l'apparition d'une dénutrition. En revanche, son degré d'interaction avec l'entourage peut connaître une certaine amélioration.

L'enfant vit ainsi pendant des années, voire des dizaines d'années. La maladie n'est pas mortelle, mais ce sont les complications cardiorespiratoires ou nutritionnelles qui raccourcissent souvent l'espérance de vie des malades.

Utiliser la génétique pour conforter le diagnostic clinique

Le diagnostic repose en premier lieu sur la présence d'un certain nombre de symptômes typiques de la maladie. On associe en outre au syndrome de Rett des formes dites atypiques : il s'agit d'enfants qui ont développé les symptômes immédiatement après la naissance, ou d'enfants chez lesquels certains symptômes sont absents.

Pour confirmer le diagnostic, des tests génétiques sont réalisés de manière systématique. La mutation du gène MECP2 est recherchée dans le génome de l'enfant à partir d'une simple prise de sang. Avec l'avènement du séquençage haut débit, il est désormais possible de rechercher simultanément des gènes impliqués dans d'autres types de déficiences intellectuelles ou dans l'apparition des phénomènes épileptiques. On dispose ainsi de moyens permettant de poser un diagnostic différentiel. C'est ainsi qu'on pourra aussi identifier la mutation excessivement rare des gènes CDKL5 et FOXG1, responsables de formes atypiques du syndrome de Rett.

Du traitement des symptômes...

La prise en charge paramédicale par des kinésithérapeutes, psychomotriciens, ergothérapeutes, diététiciens… soulage et améliore l'état général de l'enfant. Des traitements symptomatiques sont aussi prescrits afin de soulager les différentes manifestations respiratoires, cardiovasculaires et les crises convulsives.

D'ici quelques années, il est probable que le syndrome de Rett bénéficiera d'innovations thérapeutiques car, bien que peu fréquent, il bénéficie d'une recherche particulièrement active. Plusieurs médicaments sont actuellement testés dans le cadre d'essais cliniques de phase II. Pour exemple, l'IGF-1 qui est un facteur de croissance améliorant la connexion des neurones au niveau des synapses ; son administration régulière pourrait réduire les manifestations cardiorespiratoires. La désipramine fait aussi l'objet d'études cliniques : cette molécule augmente le taux de noradrénaline, indispensable pour le bon fonctionnement respiratoire, au niveau des neurones.

...à la perspective de guérison

A plus long terme, la thérapie génique pourrait apporter une amélioration voire une guérison définitive de la maladie. Son principe est d'introduire le gène MECP2 fonctionnel dans les neurones, afin qu'il remplace durablement le gène défectueux. Aujourd'hui, les tests réalisés sur un modèle animal du syndrome consiste à injecter dans le sang un virus anodin, de la famille des virus adéno-associés (ou AAV) dans lequel le gène MECP2 normal a été introduit. La principale difficulté est de réussir à passer la barrière hématoencéphalique (BHE) qui protège le système nerveux central : pour l'heure, seul un faible pourcentage des virus injectés parvient au niveau du cerveau. Mais les chercheurs ont d'ores et déjà constaté une amélioration significative des symptômes de la maladie. Sans possibilité d'augmenter les doses injectées (elles provoqueraient des manifestations allergiques), les scientifiques explorent plusieurs pistes pour améliorer le taux de pénétration du virus, comme par exemple l'augmentation transitoire de la perméabilité de la BHE par des méthodes physiques (comme la sonoporation par ultrasons) au moment du traitement.

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