Schizophrénie

Dossier réalisé en collaboration avec Marie-Odile Krebs, directeur de recherche à l’Inserm (unité 894), professeur de psychiatrie à l’université Paris Descartes et chef de service à l’hôpital Sainte-Anne à Paris - Mai 2014

La schizophrénie est une maladie psychiatrique caractérisée par un ensemble de symptômes très variables : les plus impressionnants sont les délires et les hallucinations, mais les plus invalidants sont le retrait social et les difficultés cognitives. Aujourd’hui, une prise en charge adaptée permet d’obtenir une rémission durable chez un tiers des patients. Les chercheurs tentent de mieux comprendre la pathologie et ses facteurs de risque. Ils cherchent aussi à identifier des marqueurs de sa survenue et de son évolution. Leur objectif : être en mesure d’intervenir le plus tôt possible et de prévenir la sévérité de la maladie.

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La schizophrénie concerne environ 0,7% de la population mondiale, dont 600 000 personnes en France. Elle sévit dans toutes les régions du monde mais semble plus fréquente en milieu urbain et chez les migrants. Elle se déclare le plus souvent à l’adolescence, entre 15 et 25 ans. Elle peut être diagnostiquée plus tôt, mais très rarement chez des enfants. Dans 35 % à 40 % des cas, elle se manifeste par des débuts aigus, avec des bouffées délirantes. Une hospitalisation est souvent nécessaire lors du premier épisode.

La maladie touche aussi bien les femmes que les hommes. Toutefois, d’après certaines études, elle pourrait être plus précoce et plus invalidante chez ces derniers.

 

Des symptômes très variables

Les symptômes de la schizophrénie sont très hétérogènes d’un patient à l’autre et évoluent souvent au cours de la maladie.

 

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Anne Giersch, Responsable équipe Inserm U666, CHRU, Pôle de Psychiatrie - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Strasbourg

Les cliniciens les classent en trois groupes :

  • Les symptômes positifs sont les plus impressionnants : un sentiment de persécution (paranoïa), une mégalomanie, des idées délirantes bizarres, invraisemblables et excentriques, mais également d’hallucinations sensorielles. Ces dernières sont le plus souvent auditives, avec une ou plusieurs voix discutant des pensées du patient. Elles peuvent aussi être visuelles, olfactives, tactiles ou gustatives.
  • Les symptômes négatifs correspondent à un appauvrissement affectif et émotionnel avec une mise en retrait par rapport à la famille et la société. Les cliniciens parlent souvent d’"émoussement" de l’émotivité, de la communication et de la volonté. Les patients s’isolent, présentent une perte d’intérêt, une difficulté à entreprendre des actions et paraissent insensibles au monde extérieur.
  • Il existe par ailleurs une désorganisation de la pensée, des paroles, des émotions et des comportements. Les patients évoquent des sentiments contradictoires dans une même discussion, tiennent des discours incohérents. A ces symptômes s’ajoutent très souvent une baisse de l'attention, de la concentration, de la mémoire ou encore de la compréhension. Cela se traduit notamment par une incapacité à planifier des tâches simples, comme faire son travail ou des courses, source d’un handicap majeur dans la vie quotidienne.

La présence de symptômes positifs facilite le diagnostic de la maladie. A l’inverse, des symptômes négatifs peuvent être associés à une dépression, retardant parfois le diagnostic de plusieurs années.

Un tiers des patients en rémission durable

La schizophrénie est une maladie chronique qui évolue en général par phases aiguës dans les premières années, puis qui se stabilise avec des symptômes résiduels d'intensité variable selon les sujets. Le pronostic varie en fonction des caractéristiques de la maladie. Il dépend aussi de la qualité du soutien psychosocial, de l'accès aux soins et de l'adhésion du patient à sa prise en charge. Il existe des facteurs de bon pronostic, comme le fait d’être une femme, d’être dans une situation sociale et familiale stable lors du premier épisode psychotique, d’avoir conscience de sa maladie et de participer activement au suivi avec les médecins, ou encore de bénéficier d’une prise en charge rapide dès les premiers troubles psychotiques. D’autres facteurs sont au contraire moins favorables, notamment le fait d’être de sexe masculin, en situation d’isolement social et de célibat, avoir des antécédents familiaux, une progression rapide des symptômes négatifs, ou encore une longue période de latence avant les premiers soins.

Au final, environ un tiers des patients sont en rémission durable après quelques années de traitement : ils reprennent une vie sociale, professionnelle et affective. Chez les autres, la maladie persiste dans le temps avec des symptômes à peu près contrôlés grâce à un suivi médical, mais avec des rechutes possibles. Restent malheureusement 20 à 30 % de sujets peu répondeurs aux traitements.

Une dangerosité surtout contre soi-même
Pendant la phase aigüe de la maladie, les patients ont une qualité de vie très altérée. Environ la moitié des patients souffrant de schizophrénie fait au moins une tentative de suicide dans sa vie et 10 % en meurent. En dépit de l’emphase donnée à certains faits divers, les patients dangereux pour la société sont une minorité. Seuls de rares cas donnent lieu à des accès de violence au cours d’une crise, et cette agressivité est le plus souvent tournée vers le patient lui-même.

Une affaire de génétique et d’environnement

Variations génétiques - T, A, G, C : ces quatre lettres de l'alphabet du vivant servent à écrire l'information génétique. Elles désignent la thymine, l'adénine, la guanine et la cytosine, quatre bases chimiques entrant dans la composition de tout ADN. Dans le cas d'une pathologie génétique, l'écriture des gènes connaît des fautes, c'est-à-dire des suppressions, inversions ou duplications de bases chimiques. © cytosine, quatre bases chimiques entrant dans la composition de tout ADN. Dans le cas d'une pathologie génétique (ici, la maladie de Crohn, trouble inflammatoire chronique intestinal, étudiée dans le laboratoire de l'unité 843, Hôpital Robert Debré, Paris), l'écriture des gènes connaît des fautes, c'est-à-dire des suppressions, inversions ou duplications de bases chimiques. © Inserm, P. Latron

Variations génétiques - T, A, G, C : ces quatre lettres de l'alphabet du vivant servent à écrire l'information génétique. Elles désignent la thymine, l'adénine, la guanine et la cytosine, quatre bases chimiques entrant dans la composition de tout ADN. Dans le cas d'une pathologie génétique, l'écriture des gènes connaît des fautes, c'est-à-dire des suppressions, inversions ou duplications de bases chimiques.

La schizophrénie est une maladie complexe dont la survenue repose sur la présence d’éléments génétiques et environnementaux.

Composante génétique de la maladie

Il existe à priori deux types de prédisposition génétique à la maladie :

  • la présence chez un individu de plusieurs variants génétiques associés à un léger sur-risque de développer la maladie, qui augmentent sa vulnérabilité à des facteurs de risque environnementaux. Des travaux consistant à rechercher des gènes de susceptibilité à la maladie chez un grand nombre de patients (genome wide association) ont permis de détecter certains de ces gènes. Mais l’hétérogénéité du trouble et le faible effet de ces variations génétiques rendent difficile leur identification formelle.
  • la présence de mutations ponctuelles, rares mais à effet majeur, qui exposent à un risque beaucoup plus important. Certaines de ces mutations pourraient altérer des gènes impliqués dans la plasticité neuronale, c’est à dire dans la capacité des neurones à modifier leur activité en fonction de leur environnement (nouvelles connexions, nouvelles propriétés…) pour optimiser le fonctionnement cérébral.

Au total, probablement près de 10 % de la population serait porteuse de certains facteurs de vulnérabilité à la schizophrénie. Mais, rappelons-le, la maladie touche moins de 1 % des individus. En outre, chez deux vrais jumeaux qui ont le même patrimoine génétique, le risque de schizophrénie de l’un est de 30 à 40 % si l’autre est malade. Ainsi, même en présence de variants génétiques à effet majeur, la génétique n’explique pas à elle seule la survenue de la maladie : elle dépend également de l’environnement.

Composante environnementale de la maladie

Le poids réel des facteurs environnementaux est encore mal connu, mais des travaux suggèrent que certains éléments influençant le développement cérébral (comme des problèmes au cours du développement fœtal en raison d’incompatibilité rhésus ou de complications liées à une grippe contractée pendant la grossesse) pourraient entrainer un risque de développer une schizophrénie par la suite. D’autres facteurs de risque plus tardifs sont montrés du doigt comme déclencheurs de la maladie : La consommation de substances psychogènes comme le cannabis est l’un d’entre eux. Il est maintenant établi que l’usage régulier de cannabis avant 18 ans double le risque de schizophrénie. Le fait de vivre en milieu urbain ou encore d’être enfant issu de l’immigration semble également jouer un rôle.

La maladie est par ailleurs associée à des anomalies anatomiques au niveau du cerveau : anomalies de la substance grise (les corps cellulaires des neurones et des glies) et de la substance blanche (les fibres nerveuses, axones et dendrites, permettant la communication entre neurones), déficit du neuropile (tissu interstitiel de la substance grise), déficit oligodendrocytaire, perte de myéline (gaine lipidique des fibres nerveuses).

Prise en charge médicamenteuse et psychosociale

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Pierre-Michel Llorca, Chef de service de psychiatrie du centre médico-psychologique, Chu de Clermont-Ferrand

La prise en charge de la maladie est difficile en raison de la multiplicité et de la diversité des symptômes. Elle dépend du profil de chaque patient. Du fait du manque de connaissances relatives aux bases biologiques et environnementales de la maladie, les traitements et thérapies sont essentiellement symptomatiques. Ils améliorent néanmoins la vie des patients et peuvent conduire à une rémission durable.

Après l’arrivée en 1952 du premier neuroleptique, la chlorpromazine, les antipsychotiques (clozapine, rispéridone, olanzapine, aripiprazole) ont révolutionné la vie des patients principalement atteints de symptômes positifs. Ces médicaments ne "guérissent" pas la maladie, mais ils atténuent ses symptômes et réduisent les taux de rechute. Ils permettent aussi aux patients d’accéder à la prise en charge psychosociale (réinsertion) ou à la remédiation cognitive (voir plus loin). La difficulté reste néanmoins de faire adhérer les patients à leur traitement sur le long terme (au moins deux ans après un premier épisode, et plus de cinq ans après un second épisode). Beaucoup des patients sont dans le déni, ou interrompent leur traitement après quelques mois, dès qu’ils se sentent mieux ou en raison d’effets indésirables (en particulier la prise de poids). Ils rechutent alors. Le contrôle de la maladie passe par l’observance du traitement.

Malheureusement, les antipsychotiques sont peu (ou pas) efficaces pour atténuer les symptômes négatifs et la désorganisation.

Equipement de réalité virtuelle. Chez les patients atteints de schizophrénie, ce dispositif permet d’explorer les facteurs qui déterminent le sentiment de contrôle lié à l’agentivité et potentiellement au délire d’influence. Le patient, en aveugle, frappe une surface avec le stylet et les coordonnées spatiales de la trajectoire du stylet sont enregistrées. L’analyse de la trajectoire permet de mesurer l’anticipation de la surface. UMR 1114 Inserm Neuropsychologie Cognitive et Physiopathologie de la Schizophrénie. Hôpital civil, Strasbourg © Inserm, P. Delapierre

UMR 1114 Neuropsychologie Cognitive, Physiophatologie de la Schizophrénie

La stimulation magnétique transcranienne semble parfois efficace chez des patients résistants aux traitements, ou en adjonction aux antipsychotiques. Mais les modalités de son utilisation doivent encore être optimisées. Cette thérapie consiste à appliquer un champ magnétique sur une zone du cerveau pendant quelques secondes. Quelques séances menées sur une courte période peuvent permettre de réduire drastiquement la survenue d’hallucinations et atténuer les symptômes négatifs pendant plusieurs mois.

Dans les formes de la maladie sévères ou résistantes, l’électroconvulsivothérapie (électrochocs) peut être indiquée. C’est notamment le cas chez certains patients souffrant de formes catatoniques (perturbations psychomotrices particulières), désorganisées ou associées à des troubles de l’humeur.

Pour traiter les symptômes de désorganisation, la réhabilitation (ou remédiation) cognitive est privilégiée. Il s’agit d’une technique non médicamenteuse qui consiste à identifier les différentes composantes cognitives altérées par la maladie (troubles attentionnels, mémorisation, exécution…) et à trouver des solutions pour guérir ou contourner ces troubles, à travers des jeux de rôles, des exercices ou encore une éducation à sa propre maladie. L’objectif est de permettre au patient de retrouver une vie la plus normale possible. Cette approche d’origine anglo-saxonne se développe beaucoup en France. Elle se pratique le plus souvent sous forme d’entretiens individuels entre le patient et un professionnel de santé formé à cette thérapie (psychologue, infirmier…), au rythme de deux à trois séances par semaine pendant environ 3 à 6 mois.

Des thérapies cognitivo-comportementales aident également le patient à éviter l’enfermement sur lui-même et la désocialisation progressive. Ces thérapies peuvent aborder des dimensions émotionnelles (angoisse, estime de soi, gestion du stress), sociales (hygiène de vie, motivation à entreprendre et aller vers les autres), ou encore médicales (réduire la consommation de substances psychogènes, éducation sur sa maladie).

Mieux comprendre l’action des facteurs de risque

Les chercheurs tentent actuellement de mieux comprendre l’influence des facteurs génétiques et environnementaux dans le déclenchement et l’évolution de la maladie. L’espoir est de pouvoir mettre en place des mesures de prévention, mais aussi de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettront de traiter la cause de la maladie, et non plus seulement ses symptômes.

Certaines études suggèrent que l’incidence de la schizophrénie serait plus élevée en milieu urbain. Un projet européen (EU-GEI, pour European network of national schizophrenia networks studying gene-environment interactions), dont le but est d’étudier les déterminants génétiques et environnementaux de la schizophrénie, s’intéresse notamment à ce phénomène. En France, les incidences de la maladie dans les territoires de Clermont-Ferrand et de Créteil seront comparées. Le stress pourrait être en cause, mais également l’immunité (stimulée en ville du fait de l’exposition plus importante à des agents pathogènes transmissibles). Des infections précoces par des rétrovirus ou la toxoplasmose sont par exemple associées à un sur-risque de schizophrénie selon certaines études.

Les chercheurs s’intéressent par ailleurs aux problèmes de développement cérébral qui pourraient être associés à certaines schizophrénies. Des travaux ont montré que certains autistes développent parfois une forme de schizophrénie atypique.

Attention au cannabis
La consommation de cannabis semble doubler le risque de schizophrénie, mais avec une grande hétérogénéité en fonction des individus. Cet effet dépendrait de la dose, de la teneur du produit en THC (delta-9-tétrahydrocannabinol, le principal composé psychotomimétique de cette drogue), de la durée d’utilisation et, surtout, de l’âge d’exposition et des susceptibilités génétiques individuelles. Des travaux conduits à l’Inserm ont récemment montré que les consommateurs les plus sensibles aux effets psychotiques du cannabis présentent des variants génétiques particuliers. Ce facteur de risque préoccupe particulièrement les chercheurs puisque le cannabis est préférentiellement consommé à l’adolescence, période de maturation cérébrale et d’apparition de la maladie.

A la recherche de marqueurs prédisant l’évolution et différenciant les formes de schizophrénie

Poste d’électrophysiologie utilisé pour comprendre sur des modèles animaux, à l’échelle cellulaire et des microcircuits neuronaux, des mécanismes physiopathologiques de la schizophrénie. Les multiples signaux électriques (du microvolt au millivolt) produits par les activités neuronales sont amplifiés puis enregistrés sur le disque dur d’un ordinateur. A l’écran on peut voir les enregistrements simultanés intracellulaire et extracellulaire du même neurone. UMR 1114 Inserm Neuropsychologie Cognitive et Physiopathologie de la Schizophrénie. Hôpital civil, Strasbourg. © Inserm, P. Delapierre

UMR 1114 Neuropsychologie Cognitive, Physiophatologie de la Schizophrénie

Une prise en charge précoce évite une dégradation de l’état de santé du patient et un isolement trop marqué. C’est pourquoi les cliniciens cherchent à identifier des marqueurs de survenue et d’évolution de la maladie au stade précoce, dès la phase "prodromique" qui précède l’arrivée des symptômes de plusieurs années. L’étude européenne EU-GEI comprend justement une étude de population composée de sujets présentant des signes pouvant être annonciateurs de schizophrénie. L’objectif est de mieux comprendre les facteurs qui président à la transition vers la psychose. Les signes avant-coureurs dont il est ici question peuvent être un début d’isolement, un absentéisme scolaire, un malaise social, des émotions floues ou contradictoires, des angoisses... Après ces symptômes non spécifiques, des symptômes atténués ou fugaces apparaissent. Les personnes répondant à certains de ces critères cliniques ont une probabilité d’environ 1/3 de faire une transition psychotique dans les deux ans.

Cette identification précoce reste périlleuse. Les critères cliniques dont disposent les médecins sont peu spécifiques, et pas toujours fiables. Des marqueurs génétiques ou moléculaires complémentaires seraient nécessaires. Mais à ce jour, aucun n’a été identifié. Et la grande hétérogénéité des symptômes que présentent les patients complique cette quête : il est difficile d’établir des profils de patients cohérents, permettant l’étude d’un éventuel arrière-plan génétique commun. En outre, cette hétérogénéité suggère qu’il existe non pas une forme de schizophrénie mais plusieurs, avec leurs caractéristiques cliniques et biologiques propres. Ces différentes formes nécessitent peut être des prises en charge médicales particulières et personnalisées. Elles doivent d’abord être classifiées pour qu’on puisse les identifier clairement.

Des études de cohortes sont nécessaires pour progresser dans cette voie, incluant en particulier des personnes âgées de 15 à 25 ans, période de vulnérabilité à certains facteurs de risque environnementaux, période critique pour l’apparition de la maladie et période déterminante pour le pronostic à moyen terme.

En attendant, l’orientation rapide des jeunes en rupture scolaire ou sociale vers des consultations spécialisées est pertinente : elle permet une évaluation précise et multidisciplinaire de la situation. Le cas échéant, elle permet aussi de tenter d’enrayer la dérive, et de prévenir le risque d’une possible transition vers une schizophrénie chez les sujets apparemment vulnérables.

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