Déficit immunitaire combiné sévère (DICS)

Décembre 2009

Le déficit immunitaire combiné sévère (DICS) est un syndrome rare, provoqué par diverses anomalies génétiques.

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Unité Inserm 768 "Développement normal et pathologique du système immunitaire". Alain Fischer et son équipe expliquent leurs recherches. Hôpital Necker, Paris.

Il se caractérise par une absence de fonction de certaines cellules du système immunitaire (lymphocytes T, B, NK), normalement chargées de protéger l’organisme des agressions microbiennes. Les déficits immunitaires combinés sévères (DICS) appartiennent à la famille des "déficits immunitaires primitifs", dont on connaît aujourd’hui plus de 150 formes.

Quand le système immunitaire ne fonctionne plus

Le système immunitaire désigne l’ensemble des cellules chargées de distinguer le "soi" du "non-soi", et de protéger notre organisme contre les agressions externes (par exemple les virus, les bactéries, les parasites). Il comprend notamment des cellules spécialisées - comme les lymphocytes T, B, NK (Natural Killer).

En cas de déficit immunitaire, la production de ces cellules ou leur fonctionnement au cours du développement de l’enfant (réponse adaptative aux agressions) sont entravés. Tous les DICS n’ont pas la même origine génétique, ni le même profil immunologique (la numération des lymphocytes T, B et NK varie selon les malades), ni la même incidence dans la population (encadré ci-dessous).

Les différents DICS
Déficience de la chaîne commune gamma des récepteurs des lymphocytes T (ou DICS lié à l’X) - Forme la plus fréquente de DICS, elle représente environ 45-50 % des cas. Le syndrome est provoqué par des mutations dans un gène du chromosome X, qui code pour un composant (appelé "c" pour "chaîne commune gamma") nécessaire au fonctionnement des lymphocytes T. Le caractère héréditaire récessif lié à l’X de ce DICS explique que seuls les garçons sont touchés lorsqu'ils héritent du chromosome X muté de la mère, qui n'est donc pas compensé par un second chromosome X sain.
Déficit en adénosine désaminase - Le déficit est ici provoqué par des mutations dans un gène du chromosome 20, codant pour une enzyme appelée adénosine désaminase (ADA), essentielle aux lymphocytes T : l’absence de cette enzyme provoque leur mort. Le déficit en ADA représente environ 15 % de l’ensemble des cas de DICS. Filles et garçons sont concernés.
Déficit en Janus kinase 3 - Il provient d’une mutation dans un gène du chromosome 19, produisant une enzyme appelée Janus kinase 3 (Jak3) nécessaire pour la fonction de la chaîne commune gamma. Environ 10 % des DICS proviennent de cette anomalie. Les numérations des lymphocytes T, B et NK sont similaires à ceux du DICS lié à l’X. Les enfants des deux sexes peuvent être affectés.
Il existe d’autres formes plus rares de DICS (déficience de la chaîne alpha du récepteur IL-7, déficience des gènes d’activation de la recombinase…). Une dizaine est aujourd’hui décrite et d’autres ont une origine génétique encore inconnue.

Incidence, symptômes et diagnostics

Les DICS sont des maladies très rares : la forme la plus fréquente (DICS lié à l’X) ne concerne qu’une naissance sur 200 000 environ chaque année. Le symptôme le plus caractéristique est le nombre excessif d’infections, en raison des défauts de fonctionnement du système immunitaire, et cela dès les premiers mois de la vie. Ces infections ne sont pas seulement des rhumes, comme chez les bébés indemnes du DICS, mais peuvent être bien plus graves : pneumonies, méningites ou septicémies. Les virus communs, comme celui de la varicelle, peuvent rapidement se répandre au-delà de la peau et des muqueuses pour atteindre les organes internes. Des infections mycosiques (levures) rebelles aux traitements affectent aussi souvent ces bébés, la plus fréquente étant le muguet (candidose de la bouche). Autre symptôme fréquent apparaissant très tôt au cours du développement : la diarrhée persistante, pouvant entraîner perte de poids, malnutrition et retard de croissance. Ces diarrhées sont provoquées par des microbes communs, mais l’immunodéficience des jeunes patients explique leur persistance. Le diagnostic se fait par numération précise des différents lymphocytes au cours de la première année de l’enfant. Enfin, des tests génétiques permettent de faire un diagnostic moléculaire, notamment s’il y a des antécédents familiaux. Dans ce dernier cas, le test génétique peut être réalisé avant la naissance, dans le cadre d’un diagnostic prénatal.

La greffe de cellules souches

Le traitement privilégié du DICS est la reconstitution immunitaire par transplantations de moelle osseuse ou de sang de cordon, thérapeutiques introduites voici déjà plus de trois décennies. Les transplantations de cellules souches de moelle osseuse ou de sang de cordon (dites "cellules souches hématopoïétiques") sont pratiquées dans des hôpitaux spécialisés. On administre au patient immunodéficient des cellules souches de moelle osseuse ou de sang de cordon provenant d’un donneur - d’où le terme "allogreffe", c’est-à-dire greffe provenant d’un autre. Le donneur idéal est un frère ou une sœur compatible (HLA identique familial) et, bien sûr, non atteint par le DICS. Si la situation ne se présente pas, diverses techniques ont permis d’améliorer les résultats avec des donneurs apparentés semi-compatibles, comme les parents du malade. On dispose aujourd’hui de cohortes de patients ayant bénéficié d’allogreffes de cellules souches hématopoïétiques sur de longues périodes (jusqu’à 34 ans), ce qui permet d’observer les bénéfices en termes de santé et de qualité de vie, mais aussi les événements cliniques pouvant survenir à distance de la greffe.

La thérapie génique
Compte tenu de leur gravité extrême dans certains cas, les déficiences immunitaires combinées sévères sont des modèles privilégiés pour mettre au point des thérapies innovantes. En France, les équipes d’Alain Fischer et Marina Cavazzana-Calvo (unité Inserm 768-hôpital Necker) ont été les pionnières de la thérapie génique pour soigner des DICS lié à l’X, en 1999. Ce traitement a ensuite été appliqué à une autre forme de DICS : le déficit en adénosine désaminase. La thérapie génique consiste à insérer le gène "normal" dans les cellules du patient en lieu et place de la copie mutée et déficiente, grâce à un rétrovirus. Les premiers patients ainsi traités par thérapie génique ont pu retrouver un système immunitaire fonctionnel et échapper aux infections à répétition. Mais quelques malades ont développé une leucémie à la suite de la thérapie, cette complication étant due à l’insertion préférentielle du rétrovirus utilisé pour transporter le gène correcteur dans des sites inappropriés. C’est pourquoi, l’amélioration de la vectorisation des gènes-médicaments est aujourd’hui un enjeu essentiel de la recherche clinique, non seulement pour le traitement des DICS, mais aussi pour de nombreuses autres pathologies.

Pour aller plus loin

Expertises collectives

Tests génétiques - Questions scientifiques, médicales et sociétales (2008)

Communiqués de presse

Les associations de malades

Articles

Sites

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