Réparer les vaisseaux

 Dossier réalisé en collaboration avec Didier Letourneur, laboratoire de Bioingénierie cardiovasculaire, unité 1148 Inserm/Université Paris-Diderot/Université Paris Nord - Octobre 2016.

Des vaisseaux lésés ou obstrués sont à l’origine de nombreuses maladies cardiovasculaires. Pouvoir intervenir, en remplaçant ou en réparant ces vaisseaux, permettrait de sauver beaucoup de vies. Si des prothèses vasculaires sont désormais implantées en routine chez certains patients, les médecins restent encore démunis lorsqu’il s’agit de remplacer des vaisseaux de petit diamètre. Les chercheurs tentent de pallier ce manque en creusant différentes pistes.

Les maladies cardiovasculaires figurent, avec les cancers, parmi les premières causes de mortalité en France et dans le monde. Elles sont généralement la conséquence d’un dépôt de lipides sur la paroi interne des artères de gros et moyen calibres. Ces dépôts conduisent à la formation de plaques qui peuvent finir par léser les vaisseaux, les obstruer, ou encore se rompre et provoquer des dégâts à distance de leur lieu de formation (pour en savoir plus, consulter le dossier athérosclérose). Selon les vaisseaux concernés, le processus conduit à des angines de poitrine et des infarctus (cœur), à des accidents ischémiques transitoires et des accidents vasculaires cérébraux (cerveau), ou encore à des artériopathies des membres inférieurs.

 

Au coeur des organes : Cœur et vaisseaux – animation pédagogique – 3 min 53 – extrait de la plateforme Corpus - 2014

Si certains médicaments permettent de limiter leur risque de survenue ou de récidive, il n’existe à  l’heure actuelle aucun traitement pharmacologique curatif contre ces pathologies vasculaires. Cependant, la médecine réparatrice propose aujourd’hui des prothèses de substitution. La médecine régénératrice va encore plus loin encore en cherchant à reconstituer les vaisseaux endommagés.

L’enjeu des prothèses vasculaires

Valves cardiaques, cœurs artificiels, assistance ventriculaire, stimulateurs du rythme cardiaque, stents : les prothèses de l’appareil circulatoire ont connu un développement constant depuis deux décennies. Ces prothèses vasculaires constituent des avancées biomédicales notables, avec à la clé des gains importants d’espérance et de qualité de vie pour les patients.

Stents et pontages 
Un patient souffrant d’athérosclérose peut bénéficier de la pose d’une endoprothèse : les fameux stents. En pratique, à l’endroit où l’artère est rétrécie par un dépôt graisseux, on place un ballonnet gonflable qui la dilate. Dans le même temps, un dispositif se déployant sur le ballonnet va être déposé afin de maintenir un diamètre nécessaire à une bonne circulation. Ces prothèses artificielles présentent cependant des risques d’occlusion aiguë (formation rapide d’un caillot autour du stent), ou surtout de resténose (prolifération cellulaire dans le stent, conduisant à nouveau rétrécissement du vaisseau). Diverses stratégies sont développées pour éviter ces phénomènes. La plus répandue est celle des stents actifs, qui libèrent des principes actifs limitant la prolifération cellulaire.
 
Lorsque ce type d’approche s’avère inefficace (échecs répétés) ou contre-indiqué (artères trop rétrécies), on peut également réaliser un pontage : une portion de veine ou d’artère du patient est prélevée afin de réaliser une dérivation en amont de la zone rétrécie ou obstruée. Mais il arrive que le capital ou la qualité vasculaire d’un patient ne permette pas cette option. Une prothèse synthétique est alors nécessaire.

 

Biomatériau (polymère cationique polysaccharide) placé sur un stent. Cette technique permet le transfert local de médicament ou la délivrance d’ADN / ARN dans la paroi artérielle, pour le traitement des complications de l'athérosclérose (en particulier des resténoses)

Biomatériau (polymère cationique polysaccharide) placé sur un stent. Cette technique permet le transfert local de médicament ou la délivrance d’ADN / ARN dans la paroi artérielle, pour le traitement des complications de l'athérosclérose (en particulier des resténoses)

Il est aujourd’hui possible de remplacer un vaisseau lésé par un autre vaisseau prélevé au patient ou d’insérer un vaisseau synthétique. Mais cela n’est réalisable que pour les vaisseaux dont le diamètre est supérieur à 6 mm.

Produire des vaisseaux de substitution

Depuis plusieurs décennies, les chercheurs visent à fabriquer des vaisseaux de substitution, synthétiques, vivants ou hybrides, ces derniers étant composés de matériaux synthétiques (résistants à la pression vasculaire) colonisés par des cellules du patient.

Des prothèses synthétiques existent déjà, comme celles en PTFEe (polytétrafluoroéthylène expansé) ou en Dacron® (polyéthylène téréphtalate). Elles sont utilisées avec succès, mais uniquement pour des remplacements d’artères de gros diamètre.

L’intérêt des prothèses hybrides tient au fait que les vaisseaux artificiels sont d’autant plus efficaces et mieux tolérés qu’ils sont colonisés par des cellules endothéliales humaines, celles qui forment les parois de nos vaisseaux. Un biomatériau ainsi endothélialisé produit une surface hémocompatible, c’est-à-dire limitant le risque d’occlusion et inflammation. La porosité du matériau facilite la colonisation cellulaire, et la présence de différents facteurs de croissance accélèrent le processus. À terme, l’idéal serait de trouver un matériau biodégradable : les cellules du patient reconstitueraient alors un vaisseau sur cette matrice, finissant par le remplacer totalement. Cependant, la dégradation de la matrice doit être assez lente pour servir de support à cette régénération et résister à la pression du flux sanguin.

Récemment, des chercheurs sont parvenus à reconstituer une paroi vasculaire viable au niveau du rein de patients sous dialyse. Pour cela ils ont fait produire une matrice extracellulaire par des cellules de muscle lisse de vaisseaux, cultivées sur des cylindres de polymère. Les chercheurs ont ensuite débarrassé cette matrice de ses cellules, supprimant ainsi le risque immunogène, et l’ont implantée chez des patients. Elle a pu être recolonisée par les cellules des receveurs, pour reconstituer le vaisseau endommagé.

 

Des vaisseaux marins -Interview – 4 min 13 – Extrait de la série Nature = Futur ! Le physico-chimiste Cédric Chauvierre s'inspire de la longue molécule de polysaccharide qui donne à l'algue marine toute sa souplesse et sa solidité pour remplacer des artères défectueuses.

Le défi des petits vaisseaux

Les techniques actuellement utilisées pour produire des artères ne permettent pas d’obtenir des vaisseaux d’un diamètre inférieur à 6 mm, c’est-à-dire des petites artères et des veines. Or, les petits vaisseaux jouent un rôle important dans l’appareil circulatoire. Leur altération est impliquée dans des pathologies invalidantes comme l’artérite des membres inférieurs, une atteinte des vaisseaux des jambes qui peut conduire à la gangrène et à l’amputation.

Le problème des petits vaisseaux est qu’ils sont très sensibles à la diminution du flux vasculaire, celle-ci pouvant conduire à leur occlusion. Ainsi, outre les critères généraux de biocompatibilité et biosécurité des implants vasculaires, on doit toujours rechercher des prothèses dont la face interne ne présente pas de risque de thrombose.

Pour résoudre ces problèmes, des chercheurs expérimentent des biomatériaux composés de différents polymères, dont des polysaccharides biodégradables (dextrane, pullulane, héparine, fucoïdane). Ces polysaccharides en poudre sont solubilisés afin d’obtenir un hydrogel. Des additifs non-toxiques favorisent sa formation en trois dimensions, permettant de donner à l’hydrogel la forme souhaitée en le coulant ou injectant dans des moules. Quand sa surface est poreuse, cela lui permet d’être colonisé par des cellules vasculaires.

Les chercheurs sont parvenus à produire des tubes de très petits diamètres : 2 mm. Biocompatibles, ils peuvent être implantés sans provoquer de réaction de rejet. Ils présentent en outre des propriétés proches des vrais vaisseaux : élastiques, souples, résistants, étanches et sans risque d’obstruction interne. Ces vaisseaux artificiels ont déjà été implantés chez le rat avec un taux de succès élevé (75 %). Ils pourraient être testés chez l’homme d’ici quelques années, avec l’espoir de pouvoir revasculariser des membres inférieurs atteints d’artérite, et d’éviter ainsi certains cas gangrène ou amputation.

 

Des vaisseaux sanguins en polymères -Interview – 4 min 13 – Extrait de la série Des idées plein la tech’.  L'équipe de Didier Letourneur cherche à mettre au point des veines artificielles pour remplacer des vaisseaux défectueux. 2011 

Par ailleurs, ces vaisseaux artificiels formant une matrice 3D sur laquelle il est possible de déposer des cellules souches capables de se différencier en plusieurs types de cellules vasculaires, ils permettent de construire des veines ou de petites artères de synthèse in vitro, pour effectuer des tests pharmaco-toxicologiques.

La piste de la thérapie cellulaire 
Des équipes travaillent sur la reconstruction de vaisseaux à partir de matériel vivant, grâce à la thérapie cellulaire. L’objectif est d’injecter des cellules souches au niveau du site lésé pour favoriser la réparation du vaisseau sanguin. Plusieurs essais sont en cours, utilisant par exemple des cellules souches mésenchymateuses après un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou une artériopathie des membres inférieurs.

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