Le cerveau sous toutes les coutures

Observer le cerveau, c’est avant tout jeter un œil dans un miroir qui révèle son fonctionnement. Voilà le credo de l’unité Inserm 1253 à Tours, plus connue sous le nom d’iBrain.

Depuis 1988, les chercheurs de l'unité iBrain abordent la psychiatrie par le biais des phénomènes biologiques. À l’époque, dans un climat intellectuel où la psychanalyse avait encore la prétention d’éclairer l’origine des troubles mentaux, il s’agissait d’une approche osée, voire assez radicale. Issue de la rencontre entre un pédopsychiatre, Gilbert Lelord, et un physicien spécialiste d’imagerie par ultrasons, Léandre Pourcelot, iBrain a pourtant fait le choix de mettre le cerveau au centre de ses attentions, afin de mettre ses travaux au service de la recherche fondamentale, du diagnostic et de la thérapeutique. Par la suite, l’unité a grandi autour de deux grands axes de recherche : l’un des troubles du développement les plus communs chez l’enfant, l’autisme, et la maladie psychiatrique la plus fréquente chez l’adulte, la dépression.

  • Reportage au laboratoire iBrain, à Tour (unité 1253 Inserm/Université François Rabelais). © Inserm/François Guénet
    Une fois n’est pas coutume, le cerveau nous est donné à voir physiquement. Parce que la tractographie ne produit qu’une image du déplacement de molécules d’eau au travers de faisceaux de fibres blanches et illustre imparfaitement l’anatomie réelle, il est parfois difficile d’apprécier le niveau de preuve associé à une image IRM. Afin de réduire cette incertitude et de valider les techniques utilisées pour la recherche et la clinique, Christophe Destrieux et son équipe utilisent une méthode peu commune : ils comparent l’image et l’organe, c’est-à-dire les données in vivo aux données ex vivo.
    © Inserm/François Guénet
  • Reportage au laboratoire iBrain, à Tour (unité 1253 Inserm/Université François Rabelais). © Inserm/François Guénet
    Les chercheurs ont recruté une centaine de volontaires sains souhaitant donner leur corps à la science. Ceux-ci passent un examen IRM de leur vivant ; après leur mort, leur cerveau est conservé afin d’être numérisé en 3D. Pour cela, il est découpé en une trentaine d’étapes, puis la surface et la texture des sections sont minutieusement acquises par scanner. L’anatomie du cerveau entier est ensuite reconstituée grâce à un logiciel ; elle permettra à la fois de contribuer à l’évaluation, au contrôle qualité et au calibrage des machines d’imagerie, mais également à l’élaboration d’un atlas anatomique de la substance blanche.
  • Reportage au laboratoire iBrain, à Tour (unité 1253 Inserm/Université François Rabelais). © Inserm/François Guénet
    Les patients autistes présentent des particularités sensorielles qui les rendent extrêmement sensibles aux événements qui se déroulent dans leur environnement proche. Et si ces caractéristiques, observables sur le plan électrophysiologique, pouvaient contribuer à définir un biomarqueur de l’autisme ? Marie Gomot, psychologue et neuroscientifique, étudie les circuits neuronaux impliqués dans ces perceptions particulières. Ici on présente une séquence de visage neutres et d’expressions à un sujet afin d’extraire sa réponse au changement, et plus précisément aux variations émotionnelles d’autrui : les personnes autistes rencontrent en effet des difficultés dans les relations sociales car elles ont du mal à interpréter les émotions. Les indices ainsi collectés sont ensuite transférés en clinique pour contribuer à la mise au point de nouvelles méthodes utiles au diagnostic précoce.
  • Reportage au laboratoire iBrain, à Tour (unité 1253 Inserm/Université François Rabelais). © Inserm/François Guénet
    Le développement des synapses et l'activité neuronale constituent des processus fondamentaux. Ils sous-tendent nos fonctions cognitives, motrices et de communication, nous permettent d’acquérir de nouvelles informations et de les garder en mémoire. Dans l’autisme, la déficience Intellectuelle, et les maladies neuro-dégénératives comme la sclérose latérale amyotrophique, la structure des cellules neuronales peut être altérée par des mutations génétiques. Pour comprendre ce phénomène, le chercheur Frédéric Laumonnier utilise des préparations cellulaires extraites d’hippocampe ou de cortex embryonnaire de souris afin de reproduire les étapes du développement neuronal in vitro, notamment la formation des synapses. Un microscope à épifluorescence permet d’observer, après 4 jours, le développement des dendrites et de magnifiques neurones à la forme caractéristique.
  • Reportage au laboratoire iBrain, à Tour (unité 1253 Inserm/Université François Rabelais). © Inserm/François Guénet
    Ayache Bouakaz, acousticien, dirige une équipe qui a mis au point des agents de contraste sous forme de microbulles de gaz. Celles-ci permettent d’améliorer la qualité des échographies – et notamment de mieux caractériser la nature, bénigne ou maligne, des lésions observées lors de l’examen médical. En les observant au microscope, les chercheurs ont remarqué que ces microbulles se dilatent et se compriment sous l’effet des ultrasons selon un mouvement d’oscillation. Ils ont donc imaginé un protocole innovant : injecter les microbulles dans la circulation générale de patients atteints d’un cancer, puis bombarder les tumeurs d’ultrasons de manière ciblée afin de créer un stress mécanique au niveau de la paroi vasculaire. Celle-ci, rendue plus perméable par le “massage” opéré par les microbulles, va permettre aux médicaments de mieux pénétrer dans les cellules cancéreuses – ce qui multiplie leur efficacité de 3 à 5 fois. Cette approche permet également de faire passer des médicaments dans le cerveau à travers la barrière hémato-encéphalique, comme on le voit ici chez le rat grâce à un colorant.
  • Reportage au laboratoire iBrain, à Tour (unité 1253 Inserm/Université François Rabelais). © Inserm/François Guénet
    Les traitements par antidépresseurs ne sont pas toujours efficaces chez les personnes victimes d’un épisode de dépression majeure. Afin de sortir de cette impasse thérapeutique, Catherine Belzung et Alexandre Surget explorent les mécanismes de la neurogenèse hippocampique chez l’adulte grâce à un modèle animal de la dépression. Des souris sont soumises à un stress léger mais prolongé (perturbations environnementales, modification des routines alimentaires, etc.). Cette procédure est capable d’induire des changements comportementaux apparentés à la dépression et qui peuvent être contrecarrés par un traitement antidépresseur. Les chercheurs modulent ensuite cette neurogenèse adulte et l’activité des nouveaux neurones produits afin de comprendre leur rôle dans un contexte de fort stress d’origine socio-environnementale.
  • Reportage au laboratoire iBrain, à Tour (unité 1253 Inserm/Université François Rabelais). © Inserm/François Guénet
    Johnny Vercouillie, Sylvie Chalon et Maria-Joao Santiago Ribeiro, membres de l’équipe de Patrick Emond (de gauche à droite), posent fièrement devant un dispositif d’imagerie TEP employé, entre autres, pour le développement de médicaments radiopharmaceutiques émetteurs de rayonnements gamma. Le dernier traceur en date, LBT-999, permet l'exploration du transporteur de la dopamine dans le système nerveux central. Il pourra contribuer à terme à établir un diagnostic précoce de Parkinson : la dopamine est l’élément clé de la communication entre les neurones dopaminergiques dans notre cerveau, dont la destruction est à l’origine de cette maladie dégénérative – la plus fréquente après Alzheimer.
    Lorsque les premiers signes cliniques apparaissent, près de 70-80 % des neurones sont déjà atteints. Or, cette imagerie pourrait permettre de détecter la dégénérescence neuronale très tôt, et de distinguer la maladie d’autres pathologies moins fréquentes aux symptômes similaires.

Classer pour mieux traiter

Aujourd’hui, c’est Catherine Belzung, neuroscientifique, qui a pris la tête de la maison. Elle tenait à orienter la stratégie scientifique du laboratoire en direction de la médecine personnalisée, dans l’espoir de réduire les difficultés thérapeutiques que l’on rencontre d’ordinaire en psychiatrie. “Dans le cas de la dépression, seuls 40% des patients répondent aux antidépresseurs. Ces traitements ciblent des causes qui ne sont probablement pas les causes universelles de la dépression, explique la chercheuse. Nous pensons que la dépression existe sous différentes formes, qu’il faut identifier précisément.” Autrement dit, les différentes maladies psychiatriques ne constituent pas des entités homogènes : on cherche à les répartir en différents sous-types. “Actuellement, nous utilisons des antidépresseurs qui agissent sur la neurotransmission. Mais on peut imaginer qu’il existe d’autres formes de dépression liées à des phénomènes différents, comme la neuro-inflammation”, précise-t-elle avec enthousiasme.

Étonnamment, la réflexion de la neuroscientifique a été nourrie par l’histoire de la médecine. “Au 19e siècle, on traitait la fièvre non pas comme un symptôme, mais comme une affection en tant que telle dont les causes sont indifférenciées, ajoute-t-elle. Ce n’est que plus tard que nous avons compris qu’elle n’était qu’un signe derrière lequel se cachaient différentes maladies. C’est cette comparaison qui a amorcé la définition de mon programme de recherche. La dépression due à un déficit de neurotransmission monoaminergique, il faut la prendre en charge avec des antidépresseurs. Celle qui est due à la neuro-inflammation, il faut la traiter avec d’autres substances. De même, il existe peut-être un autre type de dépression liée à la connectivité cérébrale, que nous pourrions attaquer avec des traitements à base de neurostimulation.”  

Or, ces différentes formes de dépression se manifestent de façon identique, un peu comme la fièvre. Pour les distinguer, les chercheurs ont développé des outils d’imagerie qui permettent de faire des images de la neurotransmission, de la neuroinflammation..., afin de déterminer de quel type de dépression souffre tel ou tel patient. Une fois que le sous-type a été identifié, il sera possible de traiter le malade de manière personnalisée. Pour mettre sur pied une véritable typologie de la dépression qui permettrait de soulager efficacement une majorité de malades, les chercheurs sont en quête de marqueurs peu coûteux et faciles à utiliser auxquels on pourrait avoir recours de manière routinière. Les outils disponibles actuellement, ne sont pas toujours adaptés : on leur préfèrerait par exemple des marqueurs plasmatiques. C’est l’un des prochains défis que s’est lancé le laboratoire tourangeau.

14 regards sur le cerveau

La grande caractéristique d’iBrain, c’est d’être situé dans une petite ville où il est impossible d’accéder à des milliers de sujets pour effectuer des études cliniques. De cela, naît une nécessité : formuler des hypothèses très spécifiques sur la manière dont on pourrait stratifier les populations de patients. Ainsi, l’unité associe des psychiatres, qui proposent des hypothèses, et des experts en technologies pour la santé qui développent les outils nécessaires à l’affinement du diagnostic. Cette démarche s’oppose à une approche big data qui consisterait à analyser le génome de milliers de sujets afin de dégager des homologies, par exemple.

Cette approche fine exige des interactions constantes entre chercheurs de divers horizons. On dénombre d’ailleurs 14 disciplines différentes dans l’unité : linguistique, philosophie, physique, chimie, en passant par les disciplines médicales traditionnelles comme la neurologie, la biologie et les neurosciences : le laboratoire est une véritable auberge espagnole scientifique. “Le fait de faire travailler toutes ces personnes ensemble de manière intégrée est très efficace. Évidemment, cela suppose aussi des qualités humaines en matière de diplomatie, de compromission et de communication, puisque nous faisons collaborer des chercheurs qui viennent de cultures universitaires très différentes au sein d’une toute petite structure”, précise Catherine Belzung. Les linguistes de l’équipe, par exemple, travaillent sur l’expression des personnes avec autisme – qui pour certaines ont des troubles de la communication ou possèdent un langage atypique sur le plan grammatical. Les philosophes, quant à eux, se rattachent à un courant relativement nouveau appelé “la philosophie dans les sciences” ; ils étudient les concepts scientifiques au sein même du laboratoire, analysent leur utilisation et leurs aspects sémantiques, puis formulent des propositions pour préciser ces concepts. La richesse de cette collaboration est complétée par une approche scientifique multi-échelles qui facilite le transfert des découvertes faites sur l’animal vers la clinique.

Le temps des grandes découvertes

Les technologies pour la santé (ultrasons, radiopharmaceutiques) qui n’étaient pas destinés à avoir des applications directes dans le domaine de la psychiatrie ont, à Tours, permis des avancées considérables dans plusieurs domaines. Ainsi, l’histoire de l’unité a été marquée par la découverte des premiers gènes de l’autisme, celle de la contribution de la neurogénèse dans les effets des antidépresseurs, ou encore la validation de l’hypothèse selon laquelle l’autisme était dû à des troubles cérébraux, et non à un déficit affectif. Les équipes ont également développé de nouveaux traceurs – comme le LBT-999, marqueur du système dopaminergique. Le précédent directeur d’unité, Denis Guilloteau, spécialiste de radiopharmaceutiques, a monté une structure publique-privée associée à un cyclotron qui permet de fabriquer des molécules radiomarquées et d’en développer de nouvelles.

Au sein de l’unité, l’équipe Imagerie, biomarqueurs et thérapie a désormais pour mission d’inventer et développer de nouvelles approches technologiques pour explorer les pathologies sur lesquelles iBrain s’est spécialisée : l’autisme et la dépression, mais aussi la déficience intellectuelle, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et celle d’Alzheimer. Grâce aux flux d’hypothèses réciproques qui circulent entre les spécialistes de technologies pour la santé et ceux de neurosciences et de psychiatrie, le cerveau est cerné de toutes parts. “Nous finirons bien par le voir tel qu’il est !”, se réjouit Catherine Belzung.

 

Un reportage à retrouver dans le magazine de l'Inserm