Bénédicte Py défie l’inflammasome

Bénédicte Py, responsable d’une équipe au Centre international de recherche en infectiologie de Lyon, étudie les mécanismes moléculaires contrôlant le déclenchement de l’inflammation et impliqués dans les maladies inflammatoires. En 2013, elle a reçu un financement du Conseil européen de la recherche (ERC Consolidator Grant) pour mener à bien ses recherches.

Inflammasome : voilà un mot des plus barbares qui n’a pourtant jamais impressionné Bénédicte Py. Aujourd’hui chargée de recherche Inserm au Centre International de Recherche en Infectiologie de Lyon (CIRI), elle s’y intéresse depuis son post-doc effectué à Harvard aux Etats-Unis. « L’inflammasome est un gros complexe protéique, assemblé dans les cellules en réponse à certains signaux. Il contrôle le déclenchement d’une réaction inflammatoire via la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, explique-t-elle. Il peut être activé par plusieurs récepteurs de stress, dont le récepteur NLRP3* qui est au cœur de mes recherches ». 

NLRP3, un récepteur activé dans plusieurs maladies chroniques fréquentes

Cette protéine a été découverte en 2001, suite à des analyses génétiques conduites chez des patients présentant des maladies auto-inflammatoires héréditaires. Elle agit comme un senseur, capable de détecter un problème dans l’organisme. « Elle est sensible à de nombreux stimuli : bactéries, virus ou encore champignons, mais aussi à des structures cristallines inhalées comme la silice ou l’amiante. En outre, elle est active dans des maladies chroniques présentant une composante inflammatoire comme le diabète ou l’athérosclérose », précise-t-elle. Malgré ces observations, les chercheurs en savent encore peu sur son fonctionnement et sa régulation. Et c’est ce champ là que Bénédicte Py tente de défricher. 

« Au cours de mon post-doc, nous avons identifié des petites molécules permettant d’inhiber NLRP3 et caractérisé leurs mécanismes d’action. Nous avons alors découvert que l’activation de NLRP3 était contrôlée par sa liaison avec l’ubiquitine, une petite protéine présente dans toutes les cellules, qui se fixe à d’autres protéines pour en modifier les propriétés. Cela posait des questions sur la régulation, sur les conséquences de cette ubiquitination sur la conformation de NLRP3, et sur l’implication possible de ces modifications biochimiques dans certaines pathologies », explique la chercheuse. 

Décrypter les mécanismes de cette activation

Suite à ces travaux et alors qu’elle était maître de conférence à l’université Lyon 1, Bénédicte Py décide donc de préparer une demande de financement au Conseil européen de la recherche : « Je voulais aller plus loin : décortiquer et découvrir les mécanismes qui sont derrière l’activation de NLRP3. Où est cette protéine et sous quelle forme lorsqu’elle est au repos ? Que se passe-t-il quand elle s’active ? ». Le projet séduit le jury qui lui accorde deux millions d’euros sur cinq ans pour mener ses travaux. Une issue probablement motivée par deux raisons, analyse la chercheuse : « NLRP3 est impliquée dans de nombreuses pathologies à forte prévalence comme le diabète, le cancer, la maladie d’Alzheimer ou l’athérosclérose. Des pathologies pour lesquelles les besoins thérapeutiques sont importants. Or le mécanisme d’activation NLRP3 est une véritable boîte noire sur laquelle nous avons très peu de connaissance. »

Dès lors, tout s’accélère. L’année suivant l’obtention de ce financement, elle est recrutée par l’Inserm pour mener son projet à bien. « Le fait d’avoir ce projet et le financement ont certainement contribué à ce recrutement », reconnaît-elle. Puis elle monte son équipe, constituée aujourd’hui de sept personnes. « Ce prix a été une formidable opportunité. Indépendamment du fait qu’il m’assure une visibilité à moyen terme pour mes travaux, il a contribué à renforcer mon réseau et mes collaborations, notamment en France et en Europe. Il s’agit en effet d’une carte de visite qui m’a permis d’être invitée à plusieurs congrès et d’y rencontrer des personnes importantes pour mes travaux », explique-t-elle.

Plusieurs articles sont en préparation : « Nous avons des premiers résultats très prometteurs. Cela prend du temps car nous générons plusieurs modèles de souris transgéniques pour valider nos hypothèses in vivo. Le temps file et nous commençons déjà de nouvelles demandes de financement pour la suite ! »

Note

*nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin containing gene 3