Pierre Golstein

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Mis à jour le 30 novembre 2018 

Les travaux de Pierre Golstein contribuent de manière majeure à la compréhension des mécanismes moléculaires de cytotoxicité et de mort cellulaire. 

Identification des signaux de mort cellulaire par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques

Ses premiers travaux, dans les années 1970, ont porté sur les mécanismes de cytotoxicité de certains lymphocytes T, des globules blancs tueurs capables d’éliminer des cellules potentiellement dangereuses (cellules stressées, infectées ou cancéreuses). Il a montré que ces cellules T cytotoxiques disposent d’un arsenal varié pour délivrer leur signal de mort. 

Dans les années 1980, son laboratoire a développé des approches de biologie moléculaire pour identifier des gènes exprimés préférentiellement par les lymphocytes T cytotoxiques. Ces expériences ont conduit progressivement à l’identification de CTLA‑1 (cytotoxic T‑lymphocyte-associated‑1, également appelé granzyme B), CTLA‑2, CTLA‑3 (granzyme A), CTLA‑4, CLTA‑8 et au ligand du récepteur Fas. Il a montré l’implication du ligand du récepteur Fas et des granzymes A et B, dans les deux mécanismes principaux de cytotoxicité par les lymphocytes T. 

Mécanismes de mort cellulaire interdigitale chez la souris 

Il s’intéresse par la suite aux mécanismes de mort cellulaire, en utilisant le modèle de la formation des doigts chez l’embryon de souris, dans lequel des cellules de l’espace interdigital sont éliminées au cours du développement. Il montre l’existence, dans les cellules interdigitales, de deux mécanismes potentiels de mort, l’apoptose et la nécrose, qui sont respectivement des mécanismes caspase-dépendants et indépendants. 

Mécanismes de mort cellulaire chez Dictyostelium discoideum 

Afin d’étudier plus aisément les morts cellulaires non apoptotiques, Pierre Golstein choisit ensuite d’explorer le modèle moins classique du protiste Dictyostelium discoideum, un organisme unicellulaire relativement facile à manipuler génétiquement et ne possédant que des machineries de morts cellulaires non apoptotiques. Il caractérise, dans cet organisme, par une combinaison de méthodes de biologie cellulaire et moléculaire, un système de mort par autophagie. Avec son équipe, il cherche aujourd’hui à identifier d’autres molécules impliquées dans ce processus de mort autophagique, à l’aide de techniques de mutagenèse aléatoire. 

Signaux de mort cellulaire et immunothérapie

Il est à souligner que les recherches sur les mécanismes fondamentaux de la mort cellulaire peuvent conduire à des stratégies innovantes pour le traitement de certaines maladies. Plusieurs molécules découvertes par Pierre Golstein et ses collaborateurs font l’objet de recherches thérapeutiques. 

Il s’agit, notamment de CTLA‑4, une molécule co-signal du système immunitaire, qui joue un rôle inhibiteur dans l’amplification des réponses immunes médiées par le récepteur des cellules T. CTLA‑4 est maintenant considérée comme une cible thérapeutique dans les cancers. En témoigne le Prix Nobel de médecine ou physiologie 2018, qui a récompensé l’Américain James P. Allison et le Japonais Tasuku Honjo, pour leurs travaux sur CTLA‑4 et PD1 et leurs approches d’immunothérapies contre le cancer. Leurs découvertes sont basées sur l’utilisation d’anticorps contre ces molécules et permettent la levée de freins du système immunitaire. Les travaux pionniers de Pierre Golstein pour la découverte de CTLA‑4 ont donc ouvert la voie à ces thérapies novatrices contre le cancer. 

Il s’agit également de CTLA‑8 (ou IL17), qui régule, en particulier, la production du TNF (facteur de nécrose tumorale). Des anticorps anti-IL17 constituent une approche thérapeutique prometteuse dans certaines maladies auto-immunes, maladies provoquées par un dysfonctionnement du système immunitaire. 

Biographie

Pierre Golstein est né le 1er mai 1939 à Paris. Il a mené ses études secondaires et ses études supérieures à Paris. 

• Docteur en médecine (1966) et docteur ès sciences (1973), Paris
• Medical Research Thesis at the Karolinska Institute, Stockholm, Suède (1974)
• Stagiaire de recherche à l’Institut de cancérologie et d’immunogénétique, dirigé par Georges Mathé à Villejuif (1966)
• Maître-assistant en génétique, faculté des sciences, Orsay (1966–1970)
• Chercheur dans le laboratoire d’immunologie cellulaire d’Alain Bussard, Institut Pasteur, Paris (1966–1970)
• Chercheur, Department of Tumor Biology, dirigé par Georg Klein, Karolinska Institute, Stockholm, Suède (1970–1972)
• Chargé de recherche (1972), maître de recherche (1976), directeur de recherche (1986), directeur de recherche de classe exceptionnelle (1991) puis directeur émérite (2005) à l’Inserm
• Chercheur dans le laboratoire d’immunologie des tumeurs, co-dirigé par François Kourilsky et Jean-Paul Levy, à l’hôpital Saint-Louis à Paris (1973)
• Chercheur chez Avrion Mitchison, Tumor Immunology Unit, University College London, Angleterre (1974–1976)
• Responsable de l’équipe « Mécanismes moléculaires des morts cellulaires » au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CIML), une unité mixte de recherche Inserm 136/CNRS 6102, depuis 1976 
• Eleanor Roosevelt fellow au Albert Einstein College of Medicine, New York, Etats-Unis (1982–1983)
• Directeur adjoint (1978–1980) puis directeur (1985–1989) du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, unité mixte de recherche Inserm 136/CNRS 6102 

Instances scientifiques

• Membre du conseil scientifique de l’Inserm (1999–2002)
• Membre sur plusieurs années de comités scientifiques du CNRS, de la Ligue nationale contre le cancer et de l’Association de la recherche contre le cancer – ARC
• Ancien membre du conseil scientifique de plusieurs instituts de recherche, dont l’Institut Cochin de génétique moléculaire à Paris, le département de biologie moléculaire de Gand en Belgique, et la commission de classement de l’Institut Pasteur de Paris
• Ancien membre du conseil scientifique du groupe d’intérêt national sur les prions (2001), du comité scientifique consultatif du consortium européen « Apoptosis Systems Biology Applied to Cancer and AIDS » – Apo-Sys, FP7 (2008–2012) et de comités scientifiques pour l’agence d’évaluation de la recherche et de l’enseignement scientifique (AERES)

Sociétés savantes – Académies

• Membre de l’European Molecular Biology Organization (EMBO)
• Membre de la Société française d’immunologie
• Membre de l’American Association of Immunologists
• Membre d’honneur (Honoris causa) de la Scandinavian Society of Immunology (1997)
• Membre du bureau éditorial de plusieurs journaux scientifiques (J. Exp. Med advisory editor, 1997–2003 ; Cell Death and Differentiation, editorial member of advisory board, 1997–2003 ; Current Biology, member of editorial board, 1998–2003 ; BMC Immunology,Subject Advisor depuis 2001)

Prix – distinctions 

• Prix Antoine-Lacassagne (avec Shigekazu Nagata) de la Ligue contre le cancer, avec Shigekazu Nagata, pour » Fas and cell death » (1997)
• European Cell Death Organization Career Award for « important contribution to the Cell death field » (2008)
• Grand Prix de la Fondation pour la recherche médicale (2008)
• Chevalier de la Légion d’Honneur (2011)
• Prix spécial de l’Inserm (2018)