Le paracétamol emprunte les canaux calciques

Une nouvelle protéine impliquée dans le mécanisme d’action du paracétamol vient d’être découverte au niveau du cerveau. Elle pourrait servir de cible thérapeutique pour le développement de nouveaux médicaments antalgiques plus spécifiques.

Il est long le chemin de la connaissance sur le paracétamol ! Alors que ce médicament antalgique et antipyrétique est largement utilisé à travers le monde et à tous les âges de la vie, du nourrisson à la personne âgée, son mécanisme d’action reste en effet toujours partiellement inconnu. Toutefois, une équipe Inserm vient d’apporter une nouvelle pièce au puzzle : en collaboration avec des chercheurs de l'Institut de génomique fonctionnelle de Montpellier et du Laboratory of Ion Channel Research de Leuven (Belgique), Alain Eschalier et ses collaborateurs (UMR 1107 Inserm/Université d’Auvergne, NEUR-DOL) ont découvert l’implication d’une protéine du cerveau dans l’action antalgique du médicament : un canal calcique appelé Cav3.2.

"Le paracétamol a une action centrale, mais il n’en est pas le principe actif à proprement parler. L’effet antalgique observé provient en effet de la métabolisation du médicament dans l’organisme : il est d’abord transformé en p-aminophénol au niveau du foie. Cette substance passe ensuite dans le sang et arrive au cerveau où elle se combine avec l’acide arachidonique pour donner un acide gras appelé 14Z-eicosatetraenamide (AM404). Ce dernier agit alors sur des récepteurs TRPV1 situés à la surface des neurones et impliqués dans la modulation de la douleur", décrit Alain Eschalier.

Le rôle des canaux calciques

Or, le composé AM404 appartient à la famille des lipoaminoacides, des molécules connues pour exercer une activité antalgique en inhibant les canaux calciques Cav3.2. C’est pourquoi les chercheurs ont imaginé que ces canaux, présents dans le cerveau, pouvaient être des médiateurs de l’effet antalgique du paracétamol. Une série d’expériences réalisées sur des souris déficientes pour ces canaux a permis de confirmer l’hypothèse. Les données obtenues indiquent en outre que les canaux Cav3.2 interviennent en aval des récepteurs TRPV1. L’ensemble des processus mis en jeu restent encore à clarifier, ainsi que la localisation précise de leur déroulement au sein du cerveau.

De nombreuses interrogations subsistent donc encore sur l’action exacte du paracétamol. Toutefois, ces travaux ouvrent la voie au développement de médicaments antalgiques plus ciblés. « Ces canaux s’offrent comme une nouvelle cible thérapeutique au niveau central. Nos résultats confirment par ailleurs l’intérêt de bloquer les récepteurs TRPV1 centraux pour renforcer cet effet. Ces pistes sont d’ores et déjà à l’étude », conclut Alain Eschalier.

Source

N. Kerckhove et coll. Cav3.2 calcium channels: the key protagonist of the supraspinal effect of paracetamol. Pain, édition en ligne du 18 janvier 2014

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