Programme transversal AgeMed

Le programme de recherche AgeMed vise à décrypter les mécanismes cellulaires impliqués dans le processus de vieillissement. L’objectif est d’identifier des voies cellulaires et des cibles moléculaires qui permettront, dans un second temps, de développer des pratiques médicales innovantes pour prévenir et guérir les maladies liées à l’âge.

Le vieillissement est un processus multifactoriel qui entraîne une perte progressive de la capacité de régénération et de la fonction des tissus, tout en favorisant le développement d’un large éventail de maladies liées à l’âge. Il est prouvé qu’un ou plusieurs processus de base du vieillissement sont à l’origine de ces changements. Dès lors, plutôt que de traiter les maladies liées à l’âge comme des entités séparées, intervenir sur ces processus fondamentaux (comme la sénescence cellulaire, l’immunosénescence, l’immunosurveillance des cellules sénescentes, le vieillissement des cellules progénitrices et le vieillissement neuronal)pourrait révolutionner la médecine et alléger considérablement l’énorme fardeau individuel et sociétal qui résulte d’une population âgée en constante augmentation.

C’est précisément ce pourquoi le programme de recherche AgeMed a été lancé par l’Inserm en 2016. De 2017 à 2023, 15 équipes de recherche se sont attelées au décryptage de deux grands types de processus biologiques qui conduisent au vieillissement : la sénescence cellulaire et le neurovieillissement.

La senescence cellulaire

La sénescence cellulaire est un processus physiologique qui entraîne une modification des fonctions de la cellule et un arrêt irréversible de ses divisions. Et s’il est bien établi que l’accumulation de cellules sénescentes dans l’organisme contribuent aux maladies liées à l’âge, beaucoup reste à comprendre à leur sujet. Ainsi, la description complète des caractéristiques associées à la sénescence de divers types de cellules – en culture et dans les différents tissus – dans différents contextes physiologiques (normaux et stressants) fait défaut. De même, l’importance du rôle causal de la sénescence dans la santé, le vieillissement et les troubles liés à l’âge n’est pas connue dans le détail.

La réalisation de telles analyses a été entravée par la difficulté à identifier, suivre l’évolution, quantifier, purifier et éliminer pharmacologiquement les cellules sénescentes des tissus, ainsi qu’à obtenir des données complètes relatives aux facteurs qu’elles secrètent (sécrétome) et à leur milieu tissulaire et systémique. Le programme AgeMed a comblé certaines de ces lacunes en adoptant une approche intégrée à multiples facettes, combinant la biologie des systèmes et des techniques moléculaires de pointe.

Ce travail a permis de révéler le rôle de nouvelles voies épigénétiques, télomériques, métaboliques et immunologiques impliquées dans la programmation des cellules sénescentes, ainsi que dans leurs effets paracrines et dans leur élimination immunologique. Certains de ces résultats sont déjà publiés :

• Khaled Tighanimine et al. Nature Metabolism, accepté pour publication
• Aaron Mendez-Bermudez et al. Mol Cell, 2018 May 3;70(3):449–461.e5 ; doi : 10.1016/j.molcel.2018.03.036
• Ricardo Iván Martínez-Zamudio et al. Nat Cell Biol, 2020 Jul;22(7):842–855 ; doi : 10.1038/s41556-020‑0529‑5
• Martin Rey-Millet et al. Aging Cell, 2023 May;22(5):e13804 ; doi : 10.1111/acel.13804
• Bogdan B Grigorash et al. Nat Cell Biol, 2023 Sep;25(9):1265–1278 ; doi : 10.1038/s41556-023–01214‑9

D’autres publications sont en révision ou en préparation.

Grâce à ces découvertes fondamentales, des innovations thérapeutiques pour contrer les effets néfastes de la sénescence ont été développées dans trois pathologies pilotes : la maladie bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), la fibrose pulmonaire idiopathique et l’arthrose. Les résultats sont encore en révision pour publication.

Le neurovieillissement

Le vieillissement normal du cerveau entraîne un déclin cognitif progressif. Au cours de ce processus, une des régions du cerveau les plus souvent affectées est l’hippocampe. Cette structure cérébrale joue un rôle clé dans la formation et la consolidation de la mémoire, en lien avec son impressionnante plasticité. Or ce haut degré de plasticité rend l’hippocampe vulnérable aux impacts environnementaux (par exemple la malnutrition), aux facteurs systémiques (comme les changements hormonaux), ainsi qu’au vieillissement. Et si l’on sait que les effets du vieillissement sur cette plasticité sont corrélés à la perte de mémoire, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents restent largement inconnus. Avec l’allongement de l’espérance de vie et l’accroissement du nombre d’individus potentiellement concernés par le déclin cognitif lié à l’âge, l’élucidation de ces mécanismes est plus importante que jamais : leur compréhension pourra servir de base au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et répondre à un besoin médical urgent non satisfait.

Le programme AgeMed a permis de mettre en évidence des mécanismes extracellulaires (qui impliquent des hormones) et intracellulaires (avec un rôle de l’autophagie, des télomères et des mitochondries) spécifiques à l’origine du déclin fonctionnel observé avec l’âge. Certains de ces résultats sont déjà publiés :

• Mélissa Glatigny et al. Curr Biol, 2019 Feb 4;29(3):435–448.e8. doi : 10.1016/j.cub.2018.12.021
• Carine Moigneu et al. Nat Aging, 2023 Feb;3(2):213–228. doi : 10.1038/s43587-022–00352‑3

D’autres publications sont en révision ou en préparation.

Ces découvertes ouvrent la voie pour cibler les voies du neurovieillissement, retarder le déclin cognitif et prévenir l’apparition de maladies neurodégénératives.