Hypersomnies et narcolepsie

Les hypersomnies du système nerveux central rassemblent trois maladies principales : narcolepsie (ou narcolepsie-cataplexie), hypersomnie idiopathique, syndrome de Kleine-Levin. Ces besoins excessifs de sommeil peuvent être associés à des troubles comportementaux, psychosociaux et/ou médicaux parfois potentiellement graves, ainsi qu’à des perturbations majeures de la vie quotidienne. 

Les enjeux de la recherche : bien qu’il s’agisse de maladies rares, la recherche fondamentale et clinique s’intéresse à elles et a permis de réaliser des progrès significatifs. Les deux enjeux majeurs sont désormais d’identifier clairement comment ces maladies surviennent afin de proposer des traitements plus spécifiques, et plus efficaces.

Dossier réalisé en collaboration avec Jian-Sheng Lin, unité Inserm 1028, Centre de recherche en neurosciences de Lyon, et Isabelle Arnulf, unité Inserm 1127, Centre national de référence Narcolepsie, hypersomnie et syndrome de Kleine-Levin, Paris

A l’heure où le manque de sommeil constitue un mal croissant dans les populations occidentales, le surplus de sommeil peut sembler anachronique et la somnolence un phénomène normal. Pourtant, les hypersomnies – caractérisées par une durée prolongée de sommeil et une somnolence diurne excessive – peuvent être de réelles pathologies, sévères et handicapantes. D’où un fort enjeu de recherche… 

Comprendre les hypersomnies 

Un socle commun et des spécificités criantes : à quoi correspondent les hypersomnies ?

Les hypersomnies correspondent à un besoin excessif de sommeil, qui s’exprime selon les cas par 

• un allongement de la durée de la nuit
• une somnolence diurne excessive
• un endormissement facilité voir irrépressible au cours de la journée
• un épuisement chronique

Pour une majorité d’entre nous, ces symptômes sont dus à un déficit de sommeil important ou à un épuisement physique. Pour d’autres, ils sont liés à une maladie d’origine psychiatrique, neurologique (traumatisme, neurodégénérescence…), infectieuse (virus Epstein-Barr, syndrome de Guillain-Barré…), endocrinienne ou métabolique (hypothyroïdie, diabète, insuffisance rénale ou pancréatique…) ou encore à certaines substances (solvants organiques toxiques, arrêt brutal de stimulants, abus médicamenteux d’hypnotiques ou de sédatifs…). Dans tous ces cas, on parle d’hypersomnie secondaire.

Pour une petite fraction de la population, ces symptômes ne font suite à aucun comportement ou maladie spécifiques. Ces hypersomnies sont alors qualifiées de primaires ou de centrales. Rares et méconnues, elles sont souvent associées à un retard diagnostique de plusieurs années. Il existe trois principales formes d’hypersomnie primaire :

La narcolepsie

Il s’agit d’une maladie chronique rare (1 personne sur 3 à 5 000) et non curable, qui survient le plus souvent entre 10 et 30 ans. Ce trouble du sommeil est caractérisé par un sommeil nocturne de durée normale mais de qualité médiocre, une somnolence diurne excessive et des endormissements irrépressibles qui peuvent survenir à tout moment de la journée, même en pleine activité. Au moment de l’endormissement ou du réveil, les patients peuvent souffrir d’hallucinations et d’une paralysie transitoire de quelques secondes à quelques minutes. Enfin, 70 % des personnes narcoleptiques présentent aussi une cataplexie, c’est à dire une chute brutale – partielle ou totale – du tonus musculaire, généralement à la suite d’une émotion agréable (narcolepsie de type 1). Cet évènement est associé à risque d’accidents, de chutes et de blessures. Outre les répercussions négatives de la maladie sur la vie quotidienne, les personnes narcoleptiques présentent des difficultés de concentration et d’apprentissage.

L’hypersomnie récurrente ou syndrome de Kleine-Levin

Cette maladie neurologique très rare se manifeste par des épisodes récurrents d’hypersomnie de plusieurs jours, associés à des troubles cognitivo-comportementaux. Elle toucherait 1 à 5 personnes par million d’habitants, dont 2/3 d’hommes. Elle se déclare le plus souvent à l’adolescence. Durant les épisodes récurrents d’hypersomnie, le sommeil dure 15 à 21 heures tous les jours, durant quelques jours à quelques semaines. Les patients présentent également des troubles cognitifs : ils sont apathiques, confus et ont généralement une sensation de déréalisation très particulière, leur faisant ressentir le présent comme faux ou irréel. Des troubles passagers du comportement coexistent aussi chez une minorité d’entre eux : hyperphagie, troubles de l’humeur (tristesse, angoisse...), hypersexualité avec désinhibition… Ces crises sont espacées de plusieurs semaines, au cours desquelles la vie reprend son cours normal, hormis quelques troubles de la mémorisation. La maladie évolue sur plusieurs années au cours desquelles les épisodes d’hypersomnie s’espacent et peuvent, chez certains, finir par disparaître. 

L’hypersomnie idiopathique

Elle est caractérisée par une somnolence diurne excessive constante entrecoupée de siestes peu reposantes et accompagnée d’un sommeil nocturne de durée normale ou accrue mais non reposant. Cette maladie rare survient généralement avant 30 ans, chez 1 personne sur 10 000 lorsqu’elle est associée à un sommeil de longue durée (jusqu’à 10 heures) et chez 1 personne sur 100 000, lorsqu’elle est associée à un sommeil de durée habituelle. Ici, le sommeil nocturne ne présente pas d’anomalie du rythme ou de durée, mais le réveil est très difficile, avec une inertie ou une ivresse du sommeil durant plusieurs minutes à plusieurs heures. Elle est surtout caractérisée par une hypovigilance continue, une facilité d’endormissement et des accès de sommeil diurnes souvent longs et peu reposants. La maladie est chronique, et plus ou moins invalidante selon sa sévérité et l’importance de sa répercussion sur la vie quotidienne. 

Tests diagnostiques : du subjectif à l’objectif

La démarche diagnostique face à une somnolence excessive doit permettre d’objectiver les plaintes et de déterminer l’origine primaire ou secondaire d’un surplus d’épuisement ou de sommeil. Pour cela, outre l’interrogatoire et l’examen clinique et psychologique, plusieurs tests ou évaluations spécifiques sont conduits : 

Un agenda du sommeil permet au patient de rapporter la durée et la qualité de ses périodes de sommeil et d’éveil durant 3 ou 4 semaines. Il peut être remplacé par l’actimétrie, un bracelet porté par les patients durant une à deux semaines afin d’évaluer les phases de repos et d’activité dans la vie quotidienne. On repère ainsi le manque de sommeil ou les troubles du rythme du sommeil. Une évaluation de la somnolence est conduite par l’entretien et des auto-questionnaires (surtout le score d’Epworth).

Une polysomnographie nocturne analyse la quantité et la qualité objective du sommeil nocturne via un électroencéphalogramme (EEG), un électro-oculogramme et un électromyogramme, associée à une évaluation de la fonction respiratoire et cardiaque. 

Un test itératif de latence d’endormissement (TILE) permet d’évaluer la capacité d’un patient à s’endormir de façon répétée au cours de la journée tout en qualifiant ce sommeil par électroencéphalogramme. Un test de maintien d’éveil (TME) évalue, quant à lui, la capacité à rester éveiller en journée, dans des conditions favorables à l’endormissement, mais il est surtout utilisé pour évaluer l’efficacité des traitements. 

Dans l’hypersomnie idiopathique, une évaluation régulière de la quantité de sommeil maximale produite par le patient en condition de repos sera ensuite réalisée par un enregistrement polysomnographique du sommeil prolongé pendant 24 à 48 h dans un lit, ad libitum. 

Enfin, des analyses complémentaires – imagerie cérébrale, biologie – peuvent être parfois nécessaires pour confirmer la nature de l’hypersomnie, notamment pour mieux identifier la nature d’une hypersomnie secondaire. 

Selon que les symptômes sont typiques ou non, le diagnostic est plus ou moins facile à poser. Ainsi, la polysomnographie du patient narcoleptique typique montre un endormissement très rapide et un sommeil qui passe rapidement en phase paradoxale. Ensuite, le sommeil apparaît très fragmenté. Le test TILE montre, lui, généralement un endormissement rapide, en quelques minutes, avec plusieurs endormissements directement en sommeil paradoxal. Chez le patient souffrant d’hypersomnie idiopathique, les cycles de sommeil restent harmonieux. Seuls leur durée et leur nombre augmentent lorsqu’il s’agit d’une forme avec allongement du sommeil nocturne. L’endormissement peut également être atteint en quelques minutes au test TILE, dans 1/3 des cas. En revanche, dans le syndrome de Kleine-Levin, après avoir éliminé des origines psychiatriques, neurologiques, métaboliques, auto-immunes ou toxiques, les symptômes sont suffisamment spécifiques : le diagnostic peut être posé en centre de référence Maladies rares, sur la base d’un entretien précis avec le patient et ses proches, et après avoir réalisé une imagerie fonctionnelle cérébrale (TEP scan). Les tests permettant d’évaluer le sommeil peuvent généralement être omis : en dehors des crises, ils sont normaux, et pendant les crises ils montrent aussi souvent un excès de sommeil qu’un état léthargique d’hypovigilance.

Des traitements encore symptomatiques

Faute de mécanismes biologiques ou de cibles thérapeutiques clairement identifiés, les traitements qui sont aujourd’hui proposés dans les hypersomnies centrales sont essentiellement symptomatiques. Le diagnostic des hypersomnies rares et le maniement des médicaments restent délicats et réservés aux centres de sommeil, et pour beaucoup d‘entre eux aux centres de référence et de compétence Narcolepsies et Hypersomnies Rares mis en place par le plan ministériel Maladies Rares. 

La somnolence diurne excessive et les accès irrépressibles de sommeil, liés au déséquilibre entre les mécanismes de veille et de sommeil, sont traités par des stimulants de la veille : le modafinil est le traitement le mieux toléré dans la narcolepsie et l’hypersomnie idiopathique, mais le méthylphénidate ou les amphétamines peuvent être prescrits en deuxième intention. 

Pour les patients narcoleptiques, d’autres options thérapeutiques existent : l’oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux qui augmente le sommeil profond, réduit les périodes de sommeil diurne et limite parallèlement la fréquence des épisodes de cataplexie. Contre ces derniers, d’autres médicaments moins spécifiques peuvent aussi être prescrits : antidépresseurs tricycliques ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Par ailleurs, un traitement disponible depuis 2016, le pitolisant, réduit la somnolence diurne et atténue les manifestations de cataplexie. Dans le cadre d’une collaboration internationale, une équipe Inserm évalue également l’efficacité d’un nouveau médicament, le Solriamfetol, à réduire la somnolence diurne : les premiers résultats semblent prometteurs. Des hypnotiques peuvent aussi être prescrits lorsque le sommeil nocturne est de mauvaise qualité. 

Chez ceux souffrant du syndrome de Kleine-Levin, un traitement préventif continu par lithium ou valproate est mis en place par les centres de référence chez les patients qui ont des crises sévères, fréquentes ou prolongées. Pendant les crises, les stimulants de l’éveil sont inefficaces, mais certains traitements corticoïdes peuvent en réduire la durée. Des traitements symptomatiques des troubles du comportement sont aussi prescrits au cas par cas, si nécessaire. 

Enfin, quelle que soit l’hypersomnie considérée, l’éducation thérapeutique est toujours nécessaire afin d’apprendre au patient à comprendre sa maladie, mieux la gérer et adopter une hygiène de vie limitant les risques (alcool, activité physique, alimentation…). Reste que des progrès thérapeutiques sont vivement attendus. 

Les enjeux de la recherche

Parce que les hypersomnies centrales sont rares, il existe encore beaucoup d’hypothèses et beaucoup d’inconnus relatifs à leurs mécanismes d’apparition ou d’entretien. Seule la validation de ces hypothèses permettra in fine d’imaginer des traitements réellement spécifiques et efficaces. Cet enjeu est compliqué par la disponibilité de modèles animaux : ces derniers ont permis des avancées significatives dans le domaine de la narcolepsie, mais n’existent pas pour l’heure dans l’hypersomnie idiopathique et le syndrome Kleine-Levin. 

La narcolepsie cataplexie : quand une population de neurones est détruite par un mécanisme auto-immun...

Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer cette maladie : la piste d’une prédisposition génétique est avancée car les études d’association génétique pangénomique (genome-wide association) ont montré une forte association entre la maladie et la présence d’une forme particulière d’un gène du système immunitaire (allèle HLA DQB1*06:02). Elle serait responsable d’un mécanisme auto-immun, dans lequel l’organisme attaque ses propres composants. D’autres mutations, comme celle touchant le gène du récepteur alpha des lymphocytes T ou celle touchant certaines enzymes (ADN méthyltransférase, carnitine palmitoyltransférase…), pourraient aussi être impliquées, mais le niveau de preuve les concernant est moins élevé. Par ailleurs, ces mutations ne sont pas rares dans la population générale : elles ne seraient donc pas suffisantes à elles seules pour déclencher la maladie. D’autres facteurs environnementaux joueraient également un rôle (stress, vaccination H1N1, infection virale H1N1, streptocoques) en favorisant un processus inflammatoire auto-immun. 

En termes physiopathologiques, le mécanisme auto-immun engendre la destruction des neurones à orexine/hypocrétine : ces cellules nerveuses, présentes au sein de l’hypothalamus latéral, ont été identifiées au début des années 2000 comme des structures impliquées dans l’éveil, et inhibant parallèlement le sommeil paradoxal. Chez les patients narcoleptiques, plus de 95 % de ces neurones ont disparu sous l’influence du processus inflammatoire. La cataplexie pourrait parallèlement être médiée par les structures cérébrales associées aux émotions, étant donné leur contexte de survenue. Il est possible qu’elles soient aussi liées à l’apparition courte et brutale du sommeil paradoxal au cours de l’éveil. Enfin, selon les recherches de l’équipe du centre lyonnais de Recherche en Neurosciences, le dysfonctionnement des neurones histaminergiques qui se situent à proximité des neurones à orexine/hypocrétine et qui jouent un rôle important dans l’éveil contribuerait au phénomène de somnolence diurne excessive. 

Le syndrome Kleine-Levin : un anticorps derrière l’encéphalopathie ?

Bien qu’elle soit extrêmement rare, d’importantes avancées ont été franchies au cours des dernières années dans la compréhension de cette maladie : il existerait huit pour cent de cas familiaux, suggérant l’existence d’un facteur héréditaire prédisposant. Les cas américains (mais pas français) seraient d’ailleurs légèrement plus fréquents dans les familles d’origine ashkénaze que dans les autres. Des problèmes périnataux ou développementaux favoriseraient aussi la survenue de la maladie. 

Sur le plan physiopathologique, l’hypothèse d’une maladie d’origine psychiatrique est aujourd’hui écartée et aucun mécanisme lié aux neurotransmetteurs n’a été identifié. En revanche, les études d’imagerie ont mis en évidence une hypoperfusion au niveau de la jonction temporo-pariétale et de la région orbito-frontale du cerveau : touchant des aires cérébrales associatives, elle pourrait expliquer les manifestations de déréalisation et de désinhibition, respectivement. L’hypothèse d’une hypoperfusion de l’hypothalamus est également posée. 

Face à la rareté des cas, les équipes spécialisées du monde entier collaborent afin de constituer des biobanques d’ADN, de sérum ou de liquide céphalo-rachidien. Leur enrichissement permet de bénéficier progressivement d’avancées fondamentales ou cliniques. Ainsi, une première piste de prédisposition génétique a été identifiée au travers du polymorphisme du gène TRANK1. Ce gène, déjà impliqué dans les troubles bipolaires, ne serait cependant pas le seul facteur déclenchant car les sujets porteurs n’auraient que de 20 % de sur-risque supplémentaire de maladie par rapport à ceux ne portant pas ce gène. 

En France, les chercheurs du centre national de référence sur les hypersomnies tentent aujourd’hui d’identifier des mécanismes immunitaires et inflammatoires clés, car plusieurs arguments laissent penser que ceux-ci seraient impliqués dans la maladie : en effet, l’apparition du syndrome fait généralement suite à un épisode infectieux et des traitements anti-inflammatoires réduisent la fréquence des crises. L’autre hypothèse actuellement explorée par les spécialistes français est celle de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) à des anticorps favorisants les crises. En pratique, la récurrence des épisodes fait effectivement suite à des comportements réduisant la fonction barrière de la BHE : consommation d’alcool, manque de sommeil, traumatisme crânien épisode infectieux… La recherche du ou des anticorps qui franchiraient cette BHE font l’objet de recherches spécifiques. 

L’hypersomnie idiopathique : la piste d’un peptide hypnotique endogène

L’hypersomnie idiopathique est sans doute la moins étudiée. En conséquence, la maladie est sous-diagnostiquées et il est difficile d’apporter des explications claires sur son origine. Pour l’heure, le rôle des neurones à orexine est exclu, et celui des neurones sérotoninergiques est étudié. Plus récemment, une nouvelle hypothèse a été formulée : certains malades sécréteraient une substance endogène hypnotique, mimant l’action des benzodiazépines au niveau des récepteurs du GABA cérébraux. Si cette piste est confirmée, elle pourrait ouvrir des perspectives thérapeutiques avec le développement de médicaments spécifiques. Pour l’heure, les études cliniques ayant évalué le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, ou la clarithromycine, un antibiotique ayant des propriétés anti-GABAergiques, montrent une amélioration des symptômes chez une minorité des patients. De nouvelles études permettant d’identifier le peptide et d’éventuels mécanismes complémentaires sont donc aujourd’hui nécessaires. L’existence de 15 % de cas familiaux suggèrent également une prédisposition familiale. 

Pour aller plus loin

• Narcolepsies et Hypersomnies rares – Brain team
• Narcolepsie-cataplexie – Orphanet
• Syndrome de Kleine-Levin – Orphanet
• www.je-dors-trop.fr – Centre de référence des hypersomnies rares
• Hypersomnies – brochure de l’Institut national du sommeil et de la vigilance
• Somnolence diurne – dossiers de l’Assurance maladie
• Institut national du sommeil et de la vigilance
• Société Française de Recherche et Médecine du Sommeil

Associations de patients

• Association française de Narcolepsie Cataplexie et d’hypersomnies rares (ANC)
• Association de patients atteints du syndrome de Kleine-Levin (KLS-France)