Mario Pende, le mentor d’mTOR

Mario Pende, directeur de recherche à l’Inserm, responsable d’une équipe de l’Institut Necker-Enfants malades (Paris), décrypte les mécanismes moléculaires et cellulaires induits par les nutriments. Ce travail de titan l’a amené jusqu’aux maladies rares. Ces recherches lui ont valu deux bourses du Conseil européen de la recherche (ERC Starting Grant en 2007 et Consolidator Grant 2013).

Mario Pende s’est lancé le défi de comprendre comment les nutriments régulent les mécanismes cellulaires : un travail de longue haleine entamée il y a près de vingt ans, alors qu’il préparait son doctorat puis son « post-doc » en Suisse. « C’est à ce moment-là que j’ai commencé à travailler dans ce domaine. Je recherchais et clonais les gènes activés par les apports alimentaires, in vitro sur des cellules de mammifères et in vivo chez des souris », explique-t-il. Ces gènes – les trois principaux se nomment mTOR, Akt et S6 kinase – codent pour des enzymes de la famille des protéines kinases. Restait à découvrir leur fonction et leurs rôles… Alors pour en savoir plus, Mario Pende a monté un premier dossier pour obtenir un financement de l’ERC en 2007, année de lancement du programme. En tant que jeune chercheur, il décroche un Starting Grant.

« L’idée n’était pas de distinguer les effets des différents types de nutriments sur l’expression de ces gènes, mais de décrypter les voies de signalisation qu’ils sont capables d’activer pour réguler les fonctions cellulaires : croissance, prolifération, sénescence, métabolisme », explique-t-il. Non seulement le chercheur a décrit plusieurs de ces voies, mais il a montré un lien entre ces kinases et le vieillissement cellulaire, certains cancers, l’obésité ou encore la résistance à l’insuline qui prédispose au diabète. 

Mieux comprendre des maladies rares

« Ces protéines ont un rôle majeur dans la biologie humaine », clarifie-t-il. Elles sont d’ailleurs tellement importantes que leur dérégulation entraine même des maladies génétiques rares chez l’enfant. C’est ce constat qui a incité Mario Pende à postuler une seconde fois auprès de l’ERC, en 2013. « L’objectif de ce second projet était de comprendre quelles anomalies de la régulation de ces protéines entraînent ces maladies, et d’identifier les mécanismes en jeu ». Pour cela, le chercheur a développé des modèles animaux et travaille en étroite collaboration avec l’hôpital Necker-Enfants malades. Il étudie par exemple la sclérose tubéreuse de Bourneville, une maladie neurocutanée qui touche environ un enfant sur 10 000. Elle est due à une mutation affectant des gènes (TSC1 ou TSC2) qui contrôlent l’expression des protéines mTOR et S6 kinase. Il en résulte une prolifération anormale des cellules dans différents tissus et organes, comme le cerveau, le cœur ou encore les poumons, ainsi que des troubles fonctionnels de type épilepsie, autisme ou insuffisance respiratoire. Il étudie également les rhabdomyolyses héréditaires par déficience en LIPIN1, un substrat de mTOR qui, pour une raison encore inconnue, entraîne la destruction des fibres musculaires. 

« Pour mener ces travaux à bien, les financements ERC sont extrêmement importants. Ils permettent d’accomplir des projets ambitieux en se concentrant durablement sur ses travaux, sans avoir à courir sans arrêt derrière de nouvelles bourses. En outre, le fait d’être lauréat offre une belle visibilité pour le laboratoire, en France et à l’international. Grâce à cette caution ERC, nous avons régulièrement des demandes de visites de chercheurs étrangers, et cela enrichit énormément notre réseau. Obtenir ce financement c’est beaucoup de stress, mais c’est une formidable opportunité ! « , conclut l’heureux double lauréat.