La spasticité dans la sclérose latérale amyotrophique : une affaire de sérotonine

07 novembre 2017

Quelle est la cause de la spasticité observée chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique, un symptôme correspondant à des raideurs musculaires douloureuses et handicapantes ? Une nouvelle étude révèle qu’elle est induite par la dégénérescence des neurones à sérotonine localisés dans le tronc cérébral, et non pas à celle des neurones moteurs du cortex comme on le croyait jusque-là. Cette découverte ouvre la voie au développement d’une thérapie pour soulager ce symptôme dans plusieurs maladies.

Contre toute attente, les neurones à sérotonine sont impliqués dans la spasticité associées à la sclérose latérale amyotrophique (SLA, ou maladie de Charcot). Jusqu’ici, les scientifiques pensaient que la cause de ces raideurs musculaires était à chercher uniquement dans la mort des neurones du cortex impliqués dans les mouvements. Or, une équipe Inserm* montre que cette piste est probablement fausse : Si les neurones moteurs du cortex jouent certainement un rôle, ce sont surtout les neurones à sérotonine situés dans le tronc cérébral qui sont importants dans la spasticité.

La sclérose latérale amyotrophique est caractérisée par une dégénérescence progressive des neurones impliqués dans le contrôle du mouvement au niveau du cerveau (dans le cortex moteur), ainsi que celle des motoneurones situés plus en aval, dans la moelle épinière, d'où ils contrôlent les muscles qu'ils innervent directement. La mort de ces différentes cellules entraîne une paralysie progressive, y compris des muscles respiratoires, et un décès généralement après 3 à 5 ans d'évolution de la maladie. La spasticité est l'un des symptômes majeurs de la maladie : il s'agit de raideurs musculaires provoquées par des contractions involontaires très importantes. Celles-ci sont violentes, douloureuses et handicapantes. Jusqu'à cette nouvelle étude, les mécanismes induisant ce symptôme demeuraient énigmatiques. 

L'absence de spasticité augmente la vitesse d'évolution de la SLA

Pour en savoir plus, les chercheurs ont regardé du côté des neurones à sérotonine. En effet, de récents travaux montraient que ces derniers dégénèrent également chez les patients atteints de SLA. En outre, un récepteur à sérotonine (5-HT2B/C) est impliqué dans les mécanismes inflammatoires de la maladie. Un faisceau d'indices troublant.

Les scientifiques ont utilisé un modèle murin de SLA dans lequel la maladie est induite par une mutation du gène SOD1, avec le luxe de pouvoir restaurer l'activité de ce gène dans certaines populations de cellules seulement. En utilisant cette possibilité dans les neurones à sérotonine, et donc en empêchant spécifiquement la dégénérescence de ces cellules, ils ont constaté l'absence de spasticité chez les animaux. Cependant, ce bénéfice théorique s'est accompagné d'une augmentation de la vitesse de paralysie des souris et de la mort des motoneurones. "Nous nous y attendions un peu car la spasticité est en fait un mécanisme compensatoire qui permet aux muscles de continuer à se contracter, pour bouger malgré la mort des motoneurones. Sans ce phénomène, les muscles sont plus rapidement atrophiés et cette étude le confirme", explique Luc Dupuis, responsable des travaux. 

Une piste thérapeutique pour des cas de spasticité hors SLA

Cela signifie malheureusement qu'il est illusoire de vouloir soulager les patients atteints de SLA en bloquant ce phénomène de spasticité. Néanmoins la découverte de ce mécanisme ouvre une piste thérapeutique pour soulager la spasticité dans d'autres maladies qui ne sont pas associées à une dégénérescence des motoneurones. "Ce symptôme s'observe également en cas de sclérose en plaques ou encore de lésion de la moelle épinière" , rappelle Luc Dupuis. A ce titre, l'équipe vient d'entamer des travaux dans un modèle animal de lésion de la moelle épinière. L'objectif est de bloquer les mécanismes anormaux provoqués par la perte de sérotonine et de réduire la spasticité.   

Note

*unité 1118 Inserm/Université de Strasbourg, Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence, Faculté de médecine, Strasbourg

Source

H. El Oussini et coll. Ann Neurol, édition en ligne du 30 août 2017

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