Découverte d’un déterminant de la vulnérabilité au stress

Une équipe Inserm vient d’identifier, chez la souris, un nouveau déterminant de la réponse au stress : l’altération d’une protéine appelée OCT2 augmente en effet cette réponse, rendant les animaux plus vulnérables à un stress répété. Cette découverte renforce l’idée selon laquelle les interactions entre gènes et environnement participent à la susceptibilité individuelle au stress.

© Inserm, P. Latron Unité Inserm 930 « Imagerie et Cerveau »

« Un stress répété entraine, chez certains individus seulement, un risque de dépression. Cette variabilité s’expliquerait entre autres par une différence dans l’activité du produit de certains gènes, en plus de l’exposition au stress », selon Sophie Gautron*, coauteur d’une nouvelle étude Inserm sur le sujet. Les résultats de ses travaux menés chez la souris vont dans le sens d’une interaction gène-environnement pour expliquer la vulnérabilité au stress. Les chercheurs viennent en effet de montrer qu’une protéine nommée OCT2, un transporteur de cation organique présent dans les circuits neuronaux liés au stress, peut modifier la réponse physiologique au stress et accroitre les symptômes dépressifs qui résultent d’un stress répété. 

L’équipe s’est intéressée à cette protéine car de précédents travaux ont montré qu’elle était sensible à la corticostérone, l’hormone du stress. Pour en savoir plus, les auteurs ont aboli l’expression du gène OCT2 chez des rongeurs et les ont soumis à un stress répété. Ils ont alors constaté une plus grande sensibilité des animaux à ce stress, avec davantage de symptômes dépressifs comme une diminution des soins autonomes, des troubles de mémoire spatiale ou encore des problèmes d’interaction sociale. Ces souris présentaient en outre des niveaux plus élevés de corticostérone et l’altération d’au moins une voie de signalisation impliquée dans le stress. 

Une cible thérapeutique

Pour les auteurs, OCT2 est donc un déterminant génétique important dans la vulnérabilité au stress chez la souris. Et il pourrait bien en être de même chez l’homme. « Ces travaux suggèrent d’ores et déjà qu’une altération de l’activité de cette protéine pourrait perturber la réponse au stress et contribuer au risque associé de dépression », explique Sophie Gautron. « Cela ouvre plusieurs pistes de travail. En effet, certains médicaments utilisés dans la lutte contre le cancer ou le diabète bloquent ces transporteurs. Il est possible que certaines de ces molécules diffusent dans le cerveau et il est donc nécessaire de vérifier s’ils n’altèrent pas la réponse au stress. Par ailleurs, dans le cadre d’un projet ANR (Agence nationale pour la recherche), nous allons travailler avec des chimistes pour développer des molécules ciblant ce transporteur, capables de potentialiser l’effet des antidépresseurs », conclut-elle. 

Note

*unité 1130 Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie, Paris 

Source

T. Couroussé et coll. Brain organic cation transporter 2 controls response and vulnerability to stress and GSK3β signaling. Mol Psychiatry, edition en ligne du 5 août 2014