Polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire sévère qui touche les articulations. Leur destruction progressive entraîne douleur et handicap. Les traitements ont connu un essor considérable au cours des vingt dernières années. Ils permettent une amélioration notable des symptômes dans la plupart des cas, et même parfois une rémission complète prolongée. Les recherches se poursuivent activement dans le but d’obtenir davantage de rémissions prolongées, notamment via la personnalisation des traitements.

Dossier réalisé en collaboration avec Marie-Christophe Boissier, directeur de l’unité Physiopathologie, cibles et thérapies de la polyarthrite rhumatoïde (unité Inserm 1125), Bobigny 

Comprendre la polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immunes qui touche entre 0,5 et 1 % de la population adulte, avec une incidence constante à travers le monde. Si la maladie peut survenir à tout âge, elle apparaît généralement entre 30 et 50 ans, avec un pic autour de 45 ans. Elle est deux à trois fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes, une différence probablement en partie due à un effet des œstrogènes sur la fonction immunitaire.

Des symptômes typiques

La polyarthrite rhumatoïde se manifeste au départ le plus souvent par un enraidissement douloureux et le gonflement de plusieurs articulations, généralement au niveau des poignets, des mains et des doigts. Comme dans beaucoup de maladies inflammatoires, les symptômes sont davantage ressentis en fin de nuit et le matin. L’enraidissement cède au lever, au bout de plusieurs dizaines de minutes (on parle du dérouillage matinal). Une fatigue, une lassitude ou une perte d’appétit accompagne fréquemment les douleurs. C’est à ce premier stade de la maladie que les traitements disponibles sont les plus efficaces et les plus prometteurs sur le long terme.

Par la suite, la maladie évolue sous la forme de poussées, entrecoupées de rémissions plus ou moins complètes. Toutes les articulations peuvent alors être touchées : coudes, épaules, cou, pieds et orteils, genoux, hanches. Rapidement, ces articulations commencent à s’altérer : des « pincements » des cartilages, la destruction des os voisins ou encore des luxations deviennent alors visibles par radiographie. Au bout de plusieurs années d’évolution, la polyarthrite rhumatoïde finit par provoquer des déformations articulaires et des destructions des tendons. La chirurgie orthopédique est alors nécessaire pour réparer, et souvent remplacer les articulations par des prothèses. 

La polyarthrite rhumatoïde est souvent associée à d’autres maladies auto-immunes. Parmi les plus fréquentes, citons celles qui s’attaquent aux glandes salivaires et lacrymales (syndrome de Gougerot-Sjögren), à la thyroïde (thyroïdite de Hashimoto) ou au pancréas (diabète). Les accidents vasculaires (angine de poitrine, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux) sont également plus fréquents en cas de polyarthrite rhumatoïde qu’en population générale.

Il faut souligner que la polyarthrite rhumatoïde est une maladie grave qui entraîne une surmortalité. Les causes les plus fréquentes de décès prématuré des patients sont des maladies cardiovasculaires, dont la survenue est favorisée par la combinaison de facteurs de risque comme l’hypertension et la dyslipidémie avec l’inflammation chronique. En outre, un dysfonctionnement microvasculaire est observé chez certains patients, à l’instar de celui observé chez les diabétiques : il constitue un facteur de risque supplémentaire. Mais en réduisant l’inflammation, les traitements de la polyarthrite rhumatoïde atténuent ces risques.

Une maladie multifactorielle

L’apparition de la polyarthrite rhumatoïde résulte de l’interaction de facteurs génétiques et d’expositions environnementales spécifiques. 

Le facteur de risque le plus important est génétique, avec un risque multiplié par 2 à 5 pour les personnes qui ont un parent atteint. Une centaine de gènes de prédisposition a été identifiée. Situés dans différentes régions du génome, ils jouent tous un rôle dans l’immunité. Des variants des gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (HLA-DR) ont une implication bien plus forte que les autres gènes de prédisposition. Ils permettent la synthèse de protéines qui présentent une affinité particulière pour des molécules appelées « antigènes citrullinés », qui jouent un rôle primordial dans le dysfonctionnement immunitaire qui caractérise la maladie (voir plus loin).Toutefois, des études conduites sur des jumeaux homozygotes (les « vrais jumeaux », qui portent le même patrimoine génétique) montrent que si l’un est atteint, l’autre ne le sera que dans 10 à 15 % des cas, ce qui indique clairement que d’autres facteurs interviennent.

Il s’agit d’un ensemble de facteurs environnementaux qui peuvent accroître le risque de désordre immunologique en modifiant l’expression de certains gènes, notamment par des mécanismes épigénétiques. Parmi eux, le tabagisme joue un rôle important : la polyarthrite rhumatoïde est plus fréquente, plus grave, et répond moins bien au traitement chez les fumeurs. De plus, le tabagisme et le risque génétique sont synergiques : le risque de développer la maladie est jusqu’à 20 fois plus grand chez les fumeurs que chez les non-fumeurs qui présentent des marqueurs génétiques identiques. Néanmoins, le risque associé au tabac diminue progressivement lorsqu’on arrête de fumer, se rapprochant de celui observé chez les non-fumeurs au bout de deux à trois décennies.

L’exposition à la pollution atmosphérique semble constituer un autre facteur de risque : particules fines, poussières, silice sont suspectées. Par ailleurs, certains agents infectieux ont également été incriminés, comme le virus d’Epstein-Barr ou les bactéries P. gingivalis et A. actinomycetemcomitans. Mais aucune étude n’a donné de résultat généralisable.

D’autres facteurs augmentent légèrement le risque de polyarthrite rhumatoïde, comme l’obésité, un faible taux de vitamine D et l’utilisation de contraceptifs oraux. Enfin, il existe également des facteurs qui diminuent ce risque, en particulier l’adoption d’un régime méditerranéen ou la consommation d’acides gras oméga‑3.

Des dérèglements immunitaires multiples

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune liée à des dérèglements dans le fonctionnement du système immunitaire des patients, qui va s’attaquer à des cellules saines de leur organisme, principalement au niveau des articulations, mais pas uniquement.

Des auto-anticorps nommés anti-CCP (pour anti-cyclic citrullinated peptides) ou ACPA (pour anti citrullinated peptides antibodies) sont présents chez environ 70 % des patients. Ils reconnaissent des petits fragments de protéines naturellement présents dans l’organisme, qui contiennent un acide aminé appelé citrulline. En se fixant sur des protéines citrullinées au niveau de l’articulation, ces auto-anticorps participent à la destruction osseuse et articulaire. Ils peuvent être détectés dans le sang des patients en moyenne 4,5 ans avant le début des symptômes.

Plusieurs types de cellules immunitaires sont par ailleurs impliqués dans l’inflammation et la destruction des tissus qui caractérisent la polyarthrite rhumatoïde : des lymphocytes B et T, des macrophages ou encore des cellules dendritiques. Chez les patients atteints, les lymphocytes T régulateurs qui contrôlent habituellement la réponse immunitaire présentent par exemple une activité insuffisante. Et de nombreuses autres populations lymphocytaires se comportent de façon anormale, exerçant leur activité de façon aléatoire. La nature des cellules immunitaires présentes dans les articulations des patients et les fonctions qu’elles y exercent sont hétérogènes, suggérant l’existence de différentes voies biologiques impliquées dans la maladie.

Le système immunitaire inné s’active également de façon aberrante. Des molécules pro-inflammatoires de la famille de cytokines (interleukines, TNF-alpha...) sont produites en abondance. S’ensuit une réaction inflammatoire chronique. Ces cytokines contribuent en outre à la stimulation de la synthèse de molécules toxiques par des cellules présentes dans l’articulation, conduisant à la destruction des tissus articulaires.

L’inflammation peut également toucher d’autres tissus ou organes, comme les vaisseaux sanguins, les ganglions lymphatiques, les muqueuses, le poumon, le cœur, le tractus gastro-intestinal ou encore la cavité buccale. La plupart des patients présente par exemple des anomalies dans le tissu pulmonaire, le plus souvent asymptomatiques mais pouvant évoluer vers des essoufflements. Par ailleurs, environ un tiers des malades développent des nodules rhumatoïdes : il s’agit de formations indolores et bénignes de consistance ferme, en général localisées sous la peau.

L’importance d’un diagnostic précoce

Dans la polyarthrite rhumatoïde comme dans bien d’autres maladie, un traitement est plus efficace s’il est démarré à un stade précoce. En cas de douleurs ou de gonflements articulaires, mieux vaut consulter sans attendre. Le médecin cherchera d’éventuelles autres atteintes des articulations, de la colonne vertébrale, de la peau (psoriasis), de muqueuses ou d’organes internes comme le tube digestif.

Le diagnostic repose sur : 

• Un interrogatoire et un examen clinique
• Des examens d’imagerie médicale : radiographies des mains, des pieds, des articulations touchées et souvent du rachis (colonne vertébrale), à la recherche d’une synovite et de son potentiel destructeur (déminéralisation, pincement articulaire). Une échographie ou une IRM est parfois pratiquée.
• Des analyses biologiques : mesure de marqueurs d’inflammation (vitesse de sédimentation et dosage de la protéine C réactive) et recherche de la présence d’auto-anticorps ACPA ainsi que d’un autre anticorps appelé « facteur rhumatoïde ». La détermination du génotype HLA-DR est utilisée par certaines équipes.

Traiter la douleur, l’inflammation, le désordre immunitaire

Tout au cours de l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde, il faut lutter contre la douleur associée. Mais dans cette maladie, il est parfois illusoire de viser la disparition de toute douleur, sauf au prix d’une escalade thérapeutique. Le dialogue médecin-malade est donc nécessaire pour identifier le seuil douloureux résiduel acceptable. L’antalgique de base reste le paracétamol. Les antalgiques plus puissants comportent des effets secondaires dont il faut bien évaluer les inconvénients avant toute prescription dans le cadre d’une maladie chronique.

Pour réduire l’inflammation, les corticoïdes sont souvent utilisés car ils sont efficaces même à faibles doses. Ils sont toutefois prescrits avec plusieurs précautions (surveillance du régime, de la pression artérielle, du métabolisme, des os), et l’idéal est de pouvoir les arrêter grâce aux autres traitements, ce qui n’est pas toujours possible. Leur injection directement dans l’articulation peut également être proposée en cas d’atteinte tenace. Et dans quelques cas, leur administration par perfusion peut être nécessaire.

Pour faire face au désordre immunitaire, l’administration d’un immunosuppresseur est le traitement de première intention. Il s’agit presque toujours du méthotrexate, en prise hebdomadaire en l’absence de contre-indication (dont la grossesse). Entre 25 et 40 % des patients sont efficacement soulagés par ce traitement. En cas de contre-indications, le méthotrexate peut être remplacé par le leflunomide ou, très rarement, par la salazopyrine. La surveillance instaurée dès que le traitement est mis en route permet de s’assurer qu’il est bien toléré par le patient et qu’il est efficace. Pour en estimer le bénéfice, on utilise le DAS28, un score d’activité de la maladie qui prend en compte le nombre d’articulations douloureuses et d’articulations gonflées, une évaluation chiffrée de la douleur ressentie par le malade, ainsi que la vitesse de sédimentation en tant que marqueur de l’inflammation. 

Les traitements ciblés

Lorsque le méthotrexate n’apporte pas un soulagement suffisant après quelques mois, que la maladie est active ou que la destruction des articulations progresse, la prescription d’un traitement ciblé est nécessaire. C’est souvent le cas.

Ces traitements agissent chacun sur un acteur précis du processus inflammatoire. Ils entraînent une réponse favorable dans les trois quarts des cas, et même une rémission prolongée dans un quart des cas. Lorsque l’un d’eux n’est pas efficace, c’est le plus souvent en raison du développement d’anticorps dirigés contre la molécule thérapeutique. Mais il est possible de rechercher et de doser ces anticorps pour adapter le traitement : si leur présence est avérée ou en cas d’inefficacité inexpliquée d’un de ces médicaments, il faut changer de molécule.

Les traitements ciblés de la polyarthrite rhumatoïde actuellement disponibles appartiennent aux familles suivantes : 

• Les anti-TNF-alpha : il s’agit d’anticorps monoclonaux dirigés contre la cytokine TNF-alpha, ou bien de protéines solubles qui miment le récepteur de cette cytokine et la capturent ainsi.
• Les anti-IL‑6 : ceux qui sont actuellement disponibles ciblent le récepteur de l’interleukine‑6, mais des traitements ciblant la cytokine elle-même sont en cours de développement
• Les anti-CD20 : il s’agit d’anticorps monoclonaux qui permettent d’éliminer les lymphocytes B exprimant CD-20 à leur surface, qui produisent des auto-anticorps.
• CTLA4-Ig : cette molécule limite l’activation des lymphocytes T en bloquant une protéine (CTLA‑4) exprimée à leur surface.
• Les anti-JAK : ils ciblent une protéine intracellulaire (JAK), exprimée par un grand nombre de cellules immunitaires. En découle, une baisse de la production de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-alpha. Ils sont disponibles sous forme de comprimés oraux (alors que les autres thérapies ciblées doivent être injectées) mais sont soumis à davantage de restrictions de prescription (âge, poids, facteurs de risque cardiovasculaires…)

Les thérapies ciblées sont le plus souvent très bien tolérées. Elles réduisent les défenses immunitaires des patients, mais sont associées à de faibles taux d’infections graves. La possibilité d’arrêter les traitements lorsque la maladie est bien contrôlée a été testée dans différentes études : si cette stratégie fonctionne chez de rares patients, le risque de rechute est majeur, avec la possibilité que les mêmes médicaments ne soient pas aussi efficaces par la suite. 

Les enjeux de la recherche

Vers des traitements ciblés toujours plus efficaces

La recherche visant à mettre au point de nouveaux traitements contre la polyarthrite rhumatoïde est très active grâce à l’identification de nombreuses cibles potentielles : molécules d’activation des macrophages, des polynucléaires, cytokines de l’inflammation ou de l’angiogenèse, d’autres molécules de signalisation… Les succès déjà obtenus, qui ont pu être appliqués à d’autres maladies chroniques comme la maladie de Horton, la maladie de Crohn ou encore le psoriasis, ont fait de cette maladie articulaire un modèle pour la recherche sur le traitement de l’inflammation chronique.

Des laboratoires tentent par ailleurs de développer des molécules thérapeutiques plus efficaces, agissant sur des cibles déjà exploitées, par exemple sur l’interleukine‑6.

Cibler le microbiote ?

Les travaux sur le microbiote, l’ensemble des bactéries qui colonisent l’organisme, pourraient également permettre des développements thérapeutiques. Des anomalies du microbiote intestinal associées à la polyarthrite rhumatoïde ont été mises en évidence, en particulier une diminution de la diversité microbienne et de la quantité des Firmicutes, des bactéries connues pour leurs propriétés immunorégulatrices. Corriger ces anomalies pourrait apporter un bénéfice aux patients.

La composition du microbiote buccal est également scrutée en raison de la fréquence de périodontite sévère chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou encore de la présence d’ADN de Porphyromonas gingivalis dans le liquide synovial de certains d’entre eux.

Des thérapies cellulaires à l’étude

Plusieurs approches de thérapies cellulaires sont en développement. Elles consistent toutes à greffer de cellules thérapeutiques au niveau des articulations atteintes.

L’utilisation de cellules souches mésenchymateuses a fait l’objet de plusieurs études précliniques et cliniques. Ces cellules produisent des molécules qui améliorent le contrôle de l’inflammation et peuvent se différencier en cellules de l’os et du cartilage, favorisant leur régénération. Le traitement est bien toléré et apporte un certain bénéfice jusqu’à trois ans après l’injection. L’effet semble renforcé par la co-administration d’IFN-gamma. Le développement de cette stratégie se poursuit.

Une autre approche repose sur l’administration de cellules T régulatrices (Treg) qui améliorent le contrôle de l’inflammation.

Enfin, les cellules CAR‑T utilisées dans le traitement du cancer sont à l’essai. Il s’agit de prélever des lymphocytes T du patient et de les armer génétiquement pour leur permettre de reconnaitre et d’éliminer spécifiquement des molécules spécifiques, en particulier les auto-anticorps ACPA largement impliqués dans la pathologie.

Vers des traitements personnalisés

Il n’est pas encore possible de prédire l’efficacité d’un médicament immunosuppresseur, ce qui expose les patients à des traitements potentiellement inutiles et à leurs effets indésirables. Des études visant à identifier les patients qui sont susceptibles de répondre à un traitement ciblé particulier sont donc menées. Il a notamment été constaté que d’un patient à l’autre, il existe une grande hétérogénéité dans les cellules et les molécules présentes dans les articulations malades. Cependant, à ce jour, aucune combinaison de biomarqueurs, d’analyses tissulaires ou de marqueurs génétiques qui permettrait d’améliorer la prise en charge des patients en facilitant le choix d’un traitement n’a été identifiée. 

Pour aller plus loin

• Polyarthrite rhumatoïde évolutive grave – Haute autorité de santé
• Polyarthrite rhumatoïde en 100 questions – Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
• Polyarthrite rhumatoïde – Société française de rhumatologie
• Polyarthrite rhumatoïde – Assurance maladie

Associations de patients

• Association française de lutte anti-rhumatismale (AFLAR)
• Association française des polyarthritiques et des rhumatismes inflammatoires chroniques (AFP)
• Association nationale de défense contre la polyarthrite rhumatoïde (ANDAR)
• Association pour les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique et autres maladies chroniques rhumatismales (KOURIR)
• Fondation Arthritis