MITF : une voie de passage du grain de beauté au mélanome

20 avril 2017

Pour développer de nouveaux traitements contre les mélanomes, les mécanismes biologiques qui en sont responsables doivent être compris. Dans ce contexte, une équipe niçoise vient de décrire le rôle central du gène MITF.

La mutation de MITF, une protéine localisée dans le noyau de nos cellules, multiplie par cinq le risque de développer un mélanome. L'équipe* à l'origine de cette découverte, en 2011, vient d’en décrire le mécanisme sous-jacent : il repose sur la levée de la sénescence, un état stable dans lequel les cellules arrêtent de proliférer.

Des barrières de contrôle levées une à une...

Le mélanome est un cancer cutané rare, mais il est associé à un mauvais pronostic. Si des progrès thérapeutiques ont récemment été réalisés, notamment concernant la prise en charge de la maladie au stade métastatique, l'attente envers des traitements encore plus efficaces reste forte. Et pour avancer dans cette voie, décrypter l'ensemble des mécanismes cellulaires impliqués dans la formation de ces cancers cutanés constitue une étape préalable indispensable.

MITF joue un rôle clé dans la différenciation des mélanocytes (cellules pigmentées de la peau) et dans la survie cellulaire. Il s’agit d’un facteur de transcription, impliqué dans la régulation de l'expression de différents gènes. Son activité est elle-même modulée par une modification chimique post-traductionnelle : la SUMOylation.

"En 2011, nous avions observé que la protéine MITF mutante (MITF E318K) n'était plus capable d'assurer correctement son rôle, explique Corine Bertolotto qui a encadré ces travaux. Les études que nous avons par la suite conduites in vitro et in vivo montrent que la protéine mutée ne subit plus de processus habituel de SUMOylation". Conséquence : le facteur de transcription n’est plus apte à assurer son rôle. La mutation MITF E318K constitue donc un évènement délétère qui va vraisemblablement favoriser l'évolution d'un nævus (grain de beauté) en tumeur. 

© Wellcome Images

Une nouvelle pièce au puzzle, pourrait-on dire : quatre grains de beauté sur cinq sont porteurs d'une mutation d'un autre gène, le gène BRAF. Cette mutation (BRAF V600E) favorise la prolifération des mélanocytes en amas et, ainsi, la multiplication du nombre de grains de beauté chez les porteurs de cette anomalie. Or 25% des mélanomes se développent à partir de nævus préexistants. « La plupart du temps, un ensemble de mécanismes de contrôle permet de stopper leur progression. Mais si ces barrières sont levées une à une, le nævus peut se transformer en mélanome. La mutation MITF E318K constitue l'un de ces évènements favorisants : elle aide la cellule à échapper au phénomène de sénescence, permettant habituellement de restreindre la progression tumorale ». Sur des modèles animaux spécifiques, l'équipe de Corine Bertolotto a en effet pu décrire la voie de contrôle levée par la mutation (répression des inhibiteurs du cycle cellulaire p16 et p15 impliqués dans la sénescence). C’est pourquoi les personnes porteuses de la mutation MITF E318K présentent un risque accru de développer un mélanome. 

Renforcer la surveillance en attendant de nouvelles innovations

Plus de 10 000 nouveaux diagnostics et 2 000 décès sont liés au mélanome chaque année en France. De nouvelles innovations thérapeutiques sont nécessaires et, en ce sens, le décryptage des mécanismes impliqués est important : « Nous n'avons pas découvert de molécules pouvant directement constituer une potentielle cible thérapeutique à partir de ces travaux. Mais nous allons poursuivre nos recherches afin d'identifier les partenaires de MITF E318K et de continuer à comprendre comment cette mutation exerce son effet pro-tumoral ».

Par ailleurs, environ 2% de la population serait porteuse de la mutation MITF E318K : "C'est une mutation non acquise, mais transmise par les parents à leurs enfants. En l'absence d'identification systématique de ces personnes, ces travaux confortent les recommandations de surveillance régulière des grains de beauté par les sujets eux-mêmes et par un dermatologue"

Note

* unité 1065 Inserm/Université Nice-Sophia-Antipolis, C3M, Nice

Source

Bonet C et al. Deciphering the role of oncogenic MITF E318K in senescence delay and melanoma progression. JNCI J Natl Cancer Inst (2017) 109(8): djw340 

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