Les cellules des leucémies aigues myéloïdes deviennent hyperactives pour échapper au traitement

15 mai 2017

En utilisant pour la première fois un modèle animal de leucémie aigüe myéloïde (LAM), bâti à partir de cellules de patients, des chercheurs ont pu expliquer pourquoi et comment les patients rechutent…

On en sait désormais davantage sur le mécanisme de résistance thérapeutique de la leucémie aigüe myéloïde (LAM): « Ce groupe de cancers du sang et de la moelle osseuse, fréquents chez les sujets âgés, répond très bien aux chimiothérapies d’induction, explique Jean-Emmanuel Sarry* qui a dirigé l'étude. Mais malgré cela, 80% des patients vont rechuter rapidement. Jusqu'à présent, il était admis que ces rechutes étaient liées aux cellules souches leucémiques dormantes, non sensibles à la chimiothérapie. Mais aucune expérimentation in vivo ne l'avait confirmé ».

Avec son équipe RESIST@ML, le chercheur a battu cette hypothèse en brèche  : "Nous avons greffé des souris immunodéficientes avec des cellules de LAM issues de patients et nous les avons traitées à la cytarabine. Mais nous n'avons pas observé d'augmentation de ces cellules souches. De plus, nous avons observé que la cytarabine était aussi efficace sur les cellules leucémiques quiescentes que sur les autres". Par ailleurs, la chimiorésistance semblait être présente au diagnostic, et persisterait et serait amplifiée par le traitement. "Il est probable que des cellules leucémiques chimiorésistantes et chimiosensibles cohabitent initialement, poursuit le spécialiste. Sous l'effet du traitement, seules les premières resteraient en vie et se développeraient à nouveau à l'issue de la chimiothérapie, favorisant la rechute".

Un modèle animal de xénogreffe

"Pour ce travail, nous avons implanté des cellules prélevées chez le malade avant tout traitement. Et nous n'avons utilisé que des doses thérapeutiques de cytarabine : cela nous a permis de mimer l'effet thérapeutique attendu chez l'homme tout en conservant l'animal en vie, et donc de suivre l'évolution naturelle de la maladie après chimiothérapie"

Parmi les différentes études conduites sur ces modèles, les chercheurs ont observé une autre nouveauté d'importance : les cellules chimiorésistantes montrent une activation particulière de certaines voies métaboliques : "le niveau d’activation de la voie OXPHOS, qui caractérise l'activité mitochondriale des cellules, est apparue directement corrélée à la résistance des cellules leucémiques. Ainsi, les cellules dites HIGH OXPHOS, à haute activité oxydative mitochondriale, étaient résistantes à la cytarabine, alors que celles à LOW OXPHOS y étaient sensibles. La résistance des cellules leucémiques dépendrait de leur activité métabolique. Celle-ci pourrait donc constituer une cible thérapeutique potentielle".

Cône avec une solution tampon (liquide rose) pour analyse. UMR 957 Inserm

Cône avec une solution tampon (liquide rose) pour analyse. UMR 957 Inserm, Faculté de médecine de Nantes

Hasard de la situation, des essais de phase I et II sont en passe d'être conduits chez des sujets atteints de LAM, afin d'évaluer l'effet de molécules ciblant l'activité mitochondriale. "Les investigateurs de ces essais disposaient de premières données décrivant une efficacité dans la LAM, mais ils ne disposaient pas du rationnel expliquant celle-ci". C'est désormais chose faite.

Des perspectives thérapeutiques se dessinent donc à moyen terme. Mais d’ici là, de nouvelles recherches plus fondamentales vont devoir être conduites. Elles devraient par exemple permettre :

  • d’affiner les connaissances sur les mécanismes moléculaires permettant à cet hypermétabolisme de se mettre en place
  • de déterminer avec plus de précision le rôle des adipocytes qui, au sein de la moelle, y semblent étroitement liés
  • de mieux comprendre en quoi l'activité mitochondriale rend la cellule leucémique résistante

"Les cellules de LAM sont hétérogènes et certaines d'entre elles pourraient progressivement réacquérir un caractère de cellules souches et, ainsi, favoriser l'expansion de la maladie" ajoute Jean-Emmanuel Sarry. Cette hypothèse devra, elle aussi, être testée. Mais, les apports de cette publication laissent d'ores et déjà espérer de futures innovations, dans le traitement de la LAM comme dans d'autres cancers explique le chercheur. En effet, "l'hyperactivité mitochondriale a également été décrite comme un facteur potentiel de résistance dans le lymphome à cellules B, dans les cancers de la prostate, du pancréas, ou encore dans le mélanome". 

Notes

* unité 1037 Inserm/CNRS/Université Paul Sabatier, équipe RESIST@ML, Centre de recherches en cancérologie de Toulouse

Source

T Farge et coll. Chemotherapy Resistant Human Acute Myeloid Leukemia Cells are Not Enriched for Leukemic Stem Cells but Require Oxidative Metabolism. Cancer Discovery, édition en ligne du 17 avril 2017.

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