Découverte d’un nouveau mécanisme de contrôle de l’inflammation

10 mai 2017

Une équipe Inserm vient de découvrir un mécanisme impliqué dans l’emballement de la production de cytokines après la reconnaissance d’un agent pathogène à l’intérieur de cellules dendritiques. Son dysfonctionnement pourrait contribuer à certaines maladies auto-immunes.

Un mécanisme intracellulaire pouvant en partie expliquer certaines maladies auto-immunes vient d’être décrypté. Il repose sur une molécule appelée IRAP, déjà connue des scientifiques, mais dans un rôle bien différent. 

Pour bien comprendre de quoi il retourne, il faut plonger au cœur de la cellule dendritique, productrice de cytokines. Comme toutes les cellules, ces dernières renferment de nombreux compartiments aux fonctions bien distinctes. Parmi eux, les endosomes : ces vésicules formées à partir de l’invagination de la membrane cellulaire permettent d’importer des nutriments et d’autres molécules du milieu extracellulaire dans la cellule. On peut ainsi retrouver dans ces endosomes des molécules issues d’agents pathogènes qui se sont auparavant fixés sur un complexe protéique membranaire présent à la surface de la cellule dendritique appelé Toll-like Receptors (TLR).

Les endosomes transitent jusqu’aux lysosomes, d’autres compartiments intracellulaires qui contiennent des enzymes permettant de dégrader l’ensemble des molécules et de recycler leurs composants pour la synthèse de nouvelles protéines. Dans les lysosomes, des facteurs moléculaires sont activés par l’interaction d’un TLR avec son ligand. Ceci déclenche une cascade de signaux conduisant à l’activation du système immunitaire : production de cytokines et recrutement de macrophages, tout deux nécessaires pour éliminer le pathogène reconnu.

L’implication des protéines TLR dans la survenue de maladies inflammatoire chronique (comme le psoriasis), ou auto-immunes (comme le lupus), a largement été démontrée par le passé. Mais les chercheurs tentent toujours de comprendre comment ces protéines sont activées dans de tels contextes. En travaillant sur la protéine IRAP, présente dans certains endosomes et impliquée dans la maturation du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), les chercheurs ont constaté que son absence était associée à une modification du trafic endosomal. Aussi, ils se sont demandés si des fonctions dépendantes du système endosomal, notamment celle des TLR, pouvaient être perturbées en l’absence d’IRAP. 

Sans IRAP, la réponse cytokinique s’emballe

© Nicolle Rager Fuller (National Science Foundation, via WikiCommons)

Pour le savoir, les scientifiques ont tout d’abord effectué une série d’expériences in vitro. Ces dernières les ont conduits à constater que les endosomes fusionnent très rapidement avec les lysosomes en l’absence d’IRAP, provoquant un surcroit d’activation des TLR et une production importante de cytokines. "La protéine IRAP agit comme un frein et retarde la progression des endosomes dans la cellule. C’est comme si ces derniers étaient des ballons à l’hélium retenus par une ficelle et qu’on lâchait soudain cette ficelle en l’absence d’IRAP. En conséquence, le TLR arrive beaucoup plus vite dans les lysosomes et s’y accumule, ce qui déclenche une hyper réaction inflammatoire", explique Loredana Saveanu*, responsable de ces travaux.

Ils ont ensuite voulu observer ce qu’il en était in vivo. Pour cela, ils ont utilisé des souris déficientes en protéine IRAP et contaminées par une bactérie responsable d’infections respiratoires. Ils ont alors observé une véritable "tempête cytokinique dans les poumons des animaux, qui a entrainé leur mort en deux à trois jours", explique Loredana Saveanu.

Cette découverte explique pourquoi certaines études ont déjà montré une association entre mutation du gène IRAP et le psoriasis ou la mortalité par choc septique. Mais à ce stade, le niveau de connaissances et l’accès difficile à ces protéines rendent lointaines les perspectives d’une approche thérapeutique pour contrôler ces mécanismes. "Il faudrait que nous réussissions à découvrir un récepteur à la surface des cellules qui influerait sur ces réponses en amont. Ce n’est pas pour tout de suite !", clarifie la chercheuse. 

Note :

*unité 1149 Inserm/CNRS/Université Paris Diderot, Centre de recherche sur l’inflammation, Faculté de médecine Xavier Bichat, Paris

Source :

J. Babdor et coll. IRAP+ endosomes restrict TLR9 activation and signaling. Nature Immunology, édition en ligne du 20 mars 2017

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