Science

Une équipe de recherche lilloise a dévoilé une stratégie inédite, mise en place par le bacille de la tuberculose pour contourner les défenses de son hôte. Cette découverte apporte de nouvelles informations sur l’arsenal bactérien et ouvre la voie au développement de nouvelles pistes thérapeutiques.

Le bacille de la tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, est un pathogène particulièrement efficace qui peut déclencher une infection à partir de quelques bacilles seulement. Il a réussi à infecter plus d’un tiers de la population mondiale ! Comment ces bactéries arrivent-elles à échapper à leur destruction par les cellules du système immunitaire et à coloniser allègrement les cellules de leurs hôtes ? De nombreux chercheurs tentent de résoudre cette énigme. Aujourd’hui, les travaux conduits par l’équipe de Priscille Brodin* au Centre d’infection et d’immunité de Lille apportent une nouvelle pièce au puzzle.

Pour neutraliser un élément infectieux comme le bacille de la tuberculose, des cellules spécialisées du système immunitaire, les macrophages, l’englobent et l’isolent dans une vésicule (le phagosome) à l’intérieur de leur cytoplasme. Se met alors en route un processus moléculaire visant à acidifier le contenu de la vésicule, afin que les enzymes ad-hoc puissent se mettre à l’ouvrage et démanteler l’intrus. Mais le bacille tuberculeux se révèle capable de se protéger de cette attaque. Il parvient même à se reproduire à l’intérieur du macrophage et s’en sert comme vecteur de sa dissémination.

Empêcher l’acidification du phagosome

Invasion de macrophages humains (noyaux en bleu) par le bacille de la tuberculose (en vert) et défense du bacille contre les attaques acides par le recrutement de la protéine cellulaire CISH (en rouge). Le contour d'un macrophage est représenté par la ligne pointillée blanche. Queval CJ et al. Cell Rep. 2017. 13:3188-3198. CC-BY-NC-ND4.0

Le changement de pH dans la vésicule est normalement effectué grâce à une pompe à proton, la V-ATPase. Elle hydrolyse l’ATP et transfère les protons H+ dans la vésicule. Or, cette V-ATPase ne joue pas son rôle dans les macrophages infectés par M. tuberculosis. En 2011, une équipe canadienne a déjà montré que le bacille sécrète une protéine, la PtpA, capable d’empêcher la pompe à protons de s’associer à la membrane de la vésicule pour y libérer les H+. Aujourd’hui l’équipe de Priscille Brodin, en collaboration avec Edouard Yeramian et l’équipe de Roland Brosch (Institut Pasteur de Paris), ainsi qu’avec Akihiko Yoshimura (Université Keio, Tokyo), met en évidence une seconde stratégie adoptée par le bacille : M. tuberculosis détourne à son profit un processus de régulation de la réponse immunitaire, en stimulant la production d’une protéine (CISH), qui détruit la V-ATPase. En conséquence, inhiber la protéine CISH dans un macrophage de souris infecté réduit la prolifération du bacille.

Les chercheurs ont décrit la cascade moléculaire conduisant à la production de CISH : le bacille agit sur une cytokine (GM-CSF) qui induit l’activation de la protéine Stat5. Cette dernière va à son tour induire l’expression de CISH.

Ces résultats fournissent de nouvelles voies de recherche pour lutter contre un pathogène devenu résistant à nombre d’antibiotiques. Il reste cependant à déterminer les synergies pouvant exister entre les deux processus déjà identifiés pour neutraliser la pompe à protons (dépendant des protéines PtpA et CISH), voire à identifier d’autres stratégies permettant d’expliquer la grande capacité du bacille de la tuberculose à contrôler et conserver un pH favorable à sa réplication. Les chercheurs s’interrogent également sur l’existence de tels processus de détournement de la machinerie cellulaire par d’autres pathogènes

Note

* unité 1019 Inserm/CNRS/Université de Lille 1/Institut Pasteur de Lille, Centre d'infection et d'immunité de Lille

Source

CJ Queval et coll. Mycobacterium tuberculosis controls phagosomal acidification by targeting CISH-mediated signalling. Cell Rep. 2017. 13:3188-3198.