La rétinopathie diabétique altère l’horloge biologique centrale

Science

Les animaux diabétiques ont une horloge biologique perturbée et adaptent plus difficilement leur comportement au degré de luminosité extérieur. Le phénomène en partie est lié à la dégénérescence de cellules de la rétine, entrainant une baisse de sensibilité à la lumière et une moins bonne resynchronisation de l’horloge centrale dans le cerveau. Il en est à priori de même chez l’Homme, ce qui pourrait expliquer de nombreux dysfonctionnements métaboliques associés au diabète.

Le diabète affecte le fonctionnement de l’horloge biologique, au moins chez les rongeurs. Des chercheurs Inserm* viennent de confirmer cette association et pointent du doigt le rôle de certaines cellules de la rétine qui transmettent le message lumineux jusqu’au cerveau. Dès lors, comment ne pas imaginer un phénomène identique chez l’Homme ? De nombreux patients se plaignent en effet de problèmes de sommeil et de troubles métaboliques souvent associés à des dérèglements de l’horloge biologique, comme des troubles digestifs et urinaires.

L’horloge biologique centrale, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques  régule la plupart des fonctions biologiques et comportementales sur un cycle de 24 heures : sommeil, cognition, digestion, humeur... Elle est  synchronisée en permanence par différents facteurs, la lumière étant le plus puissant d’entre eux. Or, il se trouve qu’un diabète mal contrôlé finit par altérer la rétine, tissus où se trouvent les cellules qui transmettent au cerveau les messages relatifs à la lumière : les cellules ganglionnaires exprimant la mélanopsine.

Les chercheurs ont donc voulu savoir si ces cellules pouvaient entrainer une perturbation de l’horloge biologique chez des animaux diabétiques. « Nous avons utilisé des souris présentant un diabète de type 1 évoluant depuis 12 semaines pour modéliser un stade tardif de la maladie avec atteinte rétinienne et avons compté et étudié chez elles ces cellules particulières », explique Hasna Lahouaoui, co-auteur des travaux.

Un comportement déréglé

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© Inserm/Lahouaoui, Hasna Rétine à plat de rétine de souris, montrant la répartition spatiale des cellules ganglionnaire à mélanopsine.

Au préalable, les chercheurs ont soumis ces animaux à des tests comportementaux en les exposant à différents degrés de luminosité et en leur imposant un décalage horaire de six heures en avance sur le rythme jour/nuit habituel. Ils ont alors constaté une réduction de l’activité locomotrice des animaux pendant la nuit alors qu’il s’agit d’une espèce nocturne. En outre, les souris commençaient à s’activer avant l’extinction de la lumière alors que des rongeurs sains attendent en général l’obscurité pour s’agiter. Ce phénomène était particulièrement marqué en cas de faible intensité lumineuse. Enfin, les animaux diabétiques ont eu beaucoup plus de mal à s’adapter au décalage horaire de six heures.

Dégénérescence cellulaire

Les auteurs ont ensuite étudié les cellules ganglionnaires exprimant la mélanopsine. Ils ont également mesuré le niveau d’expression de gènes de l’horloge biologique sensibles à la lumière ainsi que l’expression d’un gène c-fos permettant de vérifier que le message lumineux était bien transmis au cerveau.

Il est apparu que 6 % des cellules ganglionnaires à mélanopsine présentaient des anomalies morphologiques. Les chercheurs ont également observé une diminution de l’expression des gènes de l’horloge biologique ainsi que de c-fos, indiquant une perte de sensibilité des rongeurs à la lumière. « Ces résultats confirment non seulement la perturbation du rythme biologique en cas de diabète chez ces souris, mais aussi l’implication des cellules à mélanopsine. Néanmoins il ne s’agit probablement pas du seul facteur impliqué dans cette dérégulation. Le taux de glucose élevé chez les animaux pourrait également altérer l’horloge biologique via d’autres mécanismes comme cela a été suggéré par de précédents travaux », précise Ouria Dkhissi Benyahya, responsable de l’étude.

Un problème plus large

Tout porte à croire qu’un phénomène similaire pourrait survenir chez les humains diabétiques puisque leurs rétines sont également affectées après plusieurs années de maladie. Mais ce phénomène pourrait aussi concerner d’autres pathologies : « Toutes les pathologies rétiniennes entrainant la dégénérescence de cellules photoréceptrices, comme le glaucome et la DMLA, sont également susceptibles d’entrainer une perturbation de l’horloge  biologique si on en croit ces travaux. Il serait pertinent d’interroger les patients souffrant de ce type d’affection au sujet d’éventuels troubles du sommeil ou métaboliques », suggère Ouria Dkhissi Benyahya.

En attendant, les chercheurs poursuivent leur étude, en espérant découvrir des cibles thérapeutiques qui permettraient de mieux réguler l’horloge biologique et, ainsi, de pallier au moins partiellement différents problèmes de sommeil, métaboliques ou encore de l’humeur.

 

 

Note

*unité 846 Inserm/ Université Claude Bernard Lyon 1, Institut cellule souche et cerveau, Lyon

Source

H Lahouaoui et coll. Clock Genes and Behavioral Responses to Light Are Altered in a Mouse Model of Diabetic Retinopathy. PLoS ONE 9(7): e101584. doi:10.1371/journal.pone.0101584