Science

Quatre protéines dont la dysfonction est à l’origine de malformations du cortex cérébral viennent d’être découvertes. Au-delà d’une meilleure compréhension des mécanismes du développement cérébral, cette découverte va permettre d’améliorer le diagnostic et le conseil génétique aux familles concernées.

Une équipe Inserm* vient de montrer que quatre protéines qui participent à la structure et au fonctionnement des microtubules sont fondamentales pour le développement du cortex cérébral. Les microtubules sont des filaments qui servent de squelette pour la cellule, lui conférant sa forme et sa résistance.

Dès qu’une de ces quatre protéines fonctionne mal, le cortex perd les plis (gyrations) qui le caractérise (lissencéphalie), ou présente au contraire des plis en excès et désorganisés (polymicrogyrie). Le cerveau est souvent plus petit (microcéphalie). Ces anomalies entrainent des crises d’épilepsie sévère et des déficiences intellectuelles, parfois accompagnées de troubles moteurs. En effet, au moins 40 % des épilepsies sévères résistantes aux traitements sont associées à des malformations du développement du cortex.

Quatre gènes responsables

De précédents travaux avaient montré que certaines malformations s’expliquaient par des mutations affectant des gènes codant pour les tubulines (sous unités du réseau des microtubules) ou pour des protéines associées aux microtubules. Néanmoins, de nombreux cas restaient inexpliqués et les chercheurs ont donc voulu passer en revue tous les gènes connus impliqués dans la structure et le fonctionnement des microtubules pour y rechercher d’autres responsables.

Ces travaux ont été couronnés de succès : en séquençant et en analysant le génome de plusieurs patients, avec l’aide du Centre National de Génotypage d’Evry, ils ont découvert quatre gènes au sein desquels des mutations aboutissent systématiquement à une malformation. Ces gènes codent soit pour des protéines qui interagissent avec les microtubules telles que la kinésine ou la dynéine, soit pour l’un de leurs constituants, la gamma tubuline.

Améliorer le conseil génétique

"Nous avons ensuite validé ces données en analysant ces gènes chez 170 patients. Cette étape a permis d’identifier de nouvelles mutations associées à des malformations corticales et, ainsi, de confirmer l’implication de chacun de ces gènes dans l’apparition de ces événements", explique Jamel Chelly, co-auteur des travaux. "Cette découverte ne permet malheureusement pas de lutter contre ces malformations qui surviennent très tôt au cours du développement. Mais elle va améliorer le diagnostic et le conseil génétique auprès de parents ayant déjà un enfant atteint d’un tel syndrome", conclut-il.

 

 

Note
*Unité 1016 Inserm/Université Paris Descartes/CNRS, Génétique et pathophysiologie de maladies neurodéveloppementales et neuromusculaires, Institut Cochin, Paris

Source 
K. Poirier et coll. Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly. Nature Genetics. Edition en ligne du 21 avril 2013

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