Formation des valves cardiaques : une affaire mécanique

Des chercheurs Inserm viennent de clarifier l’un des mécanismes de développement des valves cardiaques des protéines sensibles à la pression exercée par le sang dans une région spécifique du cœur induisent la formation de ces valves. Les auteurs espèrent que cette découverte permettra, à terme, d’améliorer la formation de valves in vitro.

Des modèles vivants et in silico

Au cours du développement embryonnaire, la formation des valves cardiaques dépend des forces exercées par le sang sur les cellules du cœur. Une équipe Inserm* vient de clarifier ce phénomène en identifiant deux protéines impliquées dans la détection de ce signal mécanique, qui entrainent la différenciation des cellules tapissant l’intérieur de la cavité cardiaque (endocarde) en cellules spécifiques des valves. 

Les valves cardiaques sont des éléments essentiels pour le bon fonctionnement du cœur : elles empêchent le sang de refluer vers les oreillettes et les ventricules, assurant une circulation sanguine optimale en sens unique. Les malformations des valves sont cependant assez fréquentes. Dans les cas graves, il est nécessaire de remplacer la valve malade par une prothèse ou, encore mieux, par une valve humanisée reconstituée in vitro. Mais ces dernières ne sont pas parfaites et tout élément concourant à les optimiser est donc bienvenu ! Simuler les forces mécaniques qui s’exercent sur les cellules au cours du développement pourrait constituer une amélioration. 

Les chercheurs ont en effet non seulement découvert deux récepteurs présents à la surface des cellules de l’endocarde, impliqués dans la réponse aux pressions mécaniques générées par le sang et nécessaires à la formation des valves, mais ils ont également créé un modèle in silico (c’est-à-dire informatique), permettant de simuler les flux sanguins dans le cœur au cours du développement. Ils ont ainsi pu quantifier et analyser la nature exacte des forces mécaniques s’exerçant dans le canal atrio-ventriculaire d’où proviennent les valves, favorisant la formation de ces dernières. 

Simuler les pressions mécaniques in vitro

Les chercheurs ont démarré leurs travaux en s’intéressant à Trpv4, un canal ionique de la famille des transient receptor channel (TRP) localisé à la surface des cellules endocardes et impliqué dans la détection de signaux mécaniques. Ils ont également analysé un second récepteur de la même famille, Trpp2. Pour cela, ils ont créé des modèles de poissons zèbres (zebrafish) mutants pour ces récepteurs. Ils ont également étudié l’expression d’un gène déjà connu pour son rôle dans la différenciation des valves, le gène klf2a. 

Ces travaux leur ont permis de constater que ces récepteurs sont effectivement sensibles aux pressions mécaniques et nécessaires à la formation correcte des valves, via l’expression du gène klf2a. En leur absence, des malformations des valves sont systématiques. Bien que ces résultats aient été obtenus dans un modèle de poisson « plusieurs éléments suggèrent que le même mécanisme existe chez l’Homme, précise Julien Vermot, coauteur de ces travaux. Nous devons maintenant le vérifier. Si cela se confirme, il sera alors intéressant de reproduire les forces mécaniques identifiées grâce à notre modèle in silico sur des cellules en culture, pour promouvoir la différenciation endocardique et le développement de valves in vitro. Par ailleurs, nos résultats suggèrent que des ligands activant le récepteur trpv4 pourraient être utilisés pour activer l’expression de klf2a. L’utilisation de ces composés pourrait permettre de simplifier et d’augmenter l’efficacité de la production de ces tissus de remplacement ». Affaire à suivre ! 

Note :

* Unité 964 Inserm/CNRS/Université de Strasbourg, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch 

Source :

E. Heckel et coll. Oscillatory flow modulates mechanosensitive klf2a expression through trpv4 and trpp2 during heart valve development. Current Biology, 7 mai 2015