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Des chercheurs de l’Inserm ont mis au point un procédé permettant d’obtenir des cholangiocytes fonctionnels à partir de cellules souches pluripotentes. Cette prouesse va permettre d’en savoir plus sur ces cellules des voies biliaires, de tester des molécules thérapeutiques et, pourquoi pas, de contribuer à la construction de foie en laboratoire, par bioingénierie.

© Inserm, B. Clément Co-cultures d'hépatocytes et de cellules biliaires. Mise en évidence de la matrice extracellulaire par coloration argentique.

Les chercheurs savent maintenant comment obtenir des cholangiocytes à partir de cellules souches pluripotentes. Cet exploit est une première qui va permettre d’améliorer notre connaissance de ces cellules spécialisées des voies biliaires. Il ouvre la voie à de nouvelles solutions thérapeutiques pour traiter les maladies affectant cette partie de l’organisme.

Les cholangiocytes sont les cellules qui tapissent les voies biliaires. Ils sont responsables d’importantes modifications de la bile sécrétée par les hépatocytes (cellules du foie). Au cours du développement, ces deux types de cellules spécialisées dérivent des mêmes précurseurs : les hépatoblastes.

Une différenciation in vitro

L’étude des cholangiocytes a été un peu délaissée au profit de celle des hépatocytes dont le rôle est prédominant pour le foie. Ce retard va pouvoir être rattrapé grâce aux travaux conduit par Anne Dubart-Kupperschmitt* et ses collaborateurs : les chercheurs ont en effet mis au point un procédé permettant de produire des cholangiocytes en laboratoire, à partir de cellules souches pluripotentes, embryonnaires ou obtenues par reprogrammation de cellules adultes différenciées (IPS).

Le procédé comporte deux étapes : les cellules souches sont d’abord différenciées en hépatoblastes, puis les chercheurs provoquent la spécialisation de ces précurseurs en cholangiocytes. Pour ce faire, ils utilisent un cocktail d’hormones de croissance, de facteurs de croissance épidermique, d’interleukine 6 ou encore de taurocholate de sodium. Les cellules obtenues expriment des marqueurs spécifiques des cholangiocytes, les protéines nécessaires à leur fonctionnement. De plus, elles présentent une structure polarisée conforme à celle des cellules in vivo.

Des utilisations multiples

Ces cellules vont permettre de mieux comprendre le fonctionnement des cholangiocytes, mais aussi de tester des molécules thérapeutiques visant modifier certaines fonctions potentiellement défaillantes. « Les cholangiocytes ont un rôle important dans le métabolisme, rappelle Anne Dubart-Kupperschmitt. Ces cellules contribuent à la composition de la bile, à la transformation de molécules issues de l’alimentation et du métabolisme, ou encore à la dégradation d’autres produits comme des médicaments. Certains malades dont la fonction biliaire est altérée, voire absente, présentent de nombreux troubles », décrit-elle.

En outre, les applications thérapeutiques sont prometteuses. « En les associant à des hépatocytes, nous voulons parvenir à reconstituer un organe fonctionnel in vitro en laboratoire. Des travaux récents ont montré qu’il était possible d’obtenir un bourgeon hépatique avec une association d’hépatocytes, de cellules endothéliales et de cellules mésenchymateuses. Il est maintenant possible de rajouter des cholangiocytes qui permettront d’améliorer la fonction de l’organe reconstitué en produisant de la bile », illustre la chercheuse.

Note

*unité 972 Inserm/ Université Paris-Sud, Hôpital Paul Brousse, Villejuif

Source

N Dianat et coll. Generation of functional cholangiocyte-like cells from human pluripotent stem cells and HepaRG cells. Hepatology, édition en ligne avancée du 9 avril 2014

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