Vers un soulagement pour le syndrome de l’intestin irritable

Une équipe toulousaine a identifié, dans le côlon, une enzyme participant au syndrome de l’intestin irritable (IBS), maladie sans gravité mais fréquente et handicapante. Il s’agit de la trypsine‑3, qui constitue dès lors une nouvelle cible pour d’éventuels traitements médicamenteux des symptômes de l’IBS.

Des troubles fréquents du transit intestinal, comme des constipations et/ou des diarrhées, des ballonnements ou des douleurs abdominales sont autant de symptômes constitutifs du syndrome du côlon irritable (ou IBS pour irritable bowel syndrome). Bien que bénin, l’IBS gâche la vie d’une part non négligeable de la population, en particulier des femmes. « Ses causes ne sont pas clairement identifiée, et certaines parmi les plus citées – comme une infection passée ou le stress – restent de toute façon hors de notre portée d’action. L’idée est donc de rechercher les mécanismes induisant les symptômes pour intervenir à ce niveau » explique Nathalie Vergnolle, qui dirige l’Institut de recherche en santé digestive*, à Toulouse. 

Son équipe** s’est intéressée aux protéases, des enzymes dont la fonction première est de digérer les protéines. Dès 2007, elle mettait en évidence une activité de type protéase anormalement élevée au niveau du côlon des patients. Un résultat surprenant puisque cette portion de l’intestin ne participe pas à la digestion, achevée bien en amont. « C’était une des premières preuves d’un réel dysfonctionnement organique, et cela a fait un certain bruit » se souvient la chercheuse, rappelant qu’on assénait alors volontiers un « c’est dans votre tête » aux personnes souffrant d’IBS. 

Le coupable identifié

Dès lors se posait la question de l’origine de ces protéases inattendues : le reste d’une surproduction d’enzymes digestives par le pancréas ? Une sécrétion locale par le microbiote ? Grâce à une technique de visualisation de l’activité enzymatique qu’elle a elle-même mise au point (la « zymographie »), l’équipe toulousaine a montré que ces protéases sont en fait produites dans et par les cellules de l’épithélium, autrement dit de la muqueuse intestinale. 

Or, depuis quelques années, la recherche s’intéressait à cet épithélium, montrant en particulier que la muqueuse intestinale des personnes souffrant d’IBS présente une perméabilité anormale. Par ailleurs, l’intestin comporte de nombreux neurones, tant intrinsèques – contrôlant la fonction digestive – qu’extrinsèques – transmettant des informations au système nerveux central ou en recevant de lui. Les deux types interviennent dans les sensations douloureuses et leurs terminaisons aboutissent précisément à l’épithélium. 

C’est dans ce contexte que l’équipe a entamé une exploration systématique des protéases qu’elle a révélées, dans des biopsies de muqueuse de patients ou de témoins exempts d’IBS, ou dans des modèles animaux (souris et rats). Elle a finalement identifié la protéase en cause : la trypsine‑3.

Les chercheurs ont en outre démontré que l’enzyme agit à deux niveaux. Tout d’abord, elle excite les neurones intrinsèques et extrinsèques en se liant à un récepteur précis, le PAR‑2 (protease-activated-receptor‑2). C’est ainsi qu’elle peut rendre des animaux sains hypersensibles au ballonnement. Le fait qu’une protéase puisse jouer le rôle d’un neurotransmetteur avait d’ailleurs déjà été mis en évidence par cette même équipe. De plus, la trypsine‑3 enzyme augmente la perméabilité épithéliale. 

Deux axes de recherche

L’équipe se tourne aujourd’hui vers deux grandes directions. Il s’agit d’une part d’identifier, en collaboration avec un laboratoire pharmaceutique, des molécules capables d’inhiber l’action de la trypsine‑3 et donc de soulager les patients. Une recherche loin d’être évidente puisque, comme le souligne Nathalie Vergnolle, « la trypsine‑3 est la seule à ne pas avoir d’inhibiteur naturel. Au contraire, elle protège les autres trypsines de leurs propres inhibiteurs. Son rôle normal semble être d’amplifier l’activité protéolytique ». Par ailleurs, les chercheurs toulousains veulent savoir si cette enzyme intervient dans d’autres pathologies liées à un dysfonctionnement épithélial, comme par exemple les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.