Stéatose hépatique : comment les cellules grasses pourraient devenir tumorales

Les stéatoses hépatiques non alcooliques (NAFLD) sont les maladies hépatiques les plus fréquentes dans les pays industrialisés et peuvent conduire au développement de cancer. Une équipe Inserm vient justement de décrire des mécanismes suggérant un lien entre stéatose et altération du génome, un des marqueurs de la tumorigenèse.

Comment et pourquoi la stéatose hépatique peut-elle évoluer en cancer ? C’est l’une des questions à laquelle une équipe Inserm tente de répondre en étudiant des hépatocytes malades de souris et de patients. Leurs travaux décrivent plusieurs mécanismes qui pourraient expliquer cette évolution. 

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) correspond à l’accumulation de triglycérides dans les cellules du foie. Elle est très souvent associée à la surcharge en poids et/ou au diabète de type 2. Cette maladie est extrêmement fréquente : elle concerne environ 20 à 25% de la population générale. Elle est le plus souvent asymptomatique, mais l’accumulation d’acides gras peut entraîner une réponse inflammatoire appelée stéatohépatite non alcoolique qui favorise l’apparition d’une cirrhose et dans certains cas le développement d’un hépatocarcinome (tumeur du foie la plus fréquente). Les mécanismes impliqués dans cette évolution sévère sont encore mal clarifiés. 

Pour tente d’y voir plus clair, les chercheurs ont observé les cellules hépatiques de souris et de patients de stéatose. Ils ont alors constaté la présence de contingents de cellules atypiques, présentant un nombre de chromosomes anormalement 

Multiplication pathologique du nombre de chromosomes

Certains tissus de l’organisme contiennent naturellement des cellules qui possèdent le double, voire le triple, du matériel génétique normalement observé. On parle de cellules polyploïdes. Mais il est apparu que, en cas de stéatose, certains hépatocytes malades renferment parfois plus de huit fois le nombre classique de chromosomes ! Les chercheurs ont alors étudié le fonctionnement des hépatocytes murins pour en savoir davantage. Ils ont constaté que ce phénomène survenait en réponse à un stress oxydatif généré par la stéatose. 

« La stéatose entraine la production de molécules réactives qui créent un stress oxydatif, via différents mécanismes. Ce stress entraine des lésions sur l’ADN, mais également la réplication du matériel génétique sans que la cellule ne se divise. Il en résulte une multiplication du nombre de chromosomes », décrit Chantal Desdouets*, coauteur des travaux. Théoriquement, des mécanismes de contrôle internes sont alors activés et ces cellules anormales ne peuvent pas proliférer. Mais si ces systèmes de sécurité sont altérés, les cellules polyploïdes se multiplient malgré tout, avec une répartition totalement anarchique du matériel génétique lors de leur division. Cela donne lieu à la formation de cellules dites aneuploïdes, associées aux processus tumoraux. 

Caractériser les cellules à risque tumoral

Les chercheurs vont maintenant tenter d’estimer l’importance de ce phénomène dans la genèse des carcinomes hépatiques. Pour cela, ils vont isoler ces contingents de cellules polyploïdes, observer leur devenir et caractériser les lésions présentes sur leur ADN. A terme, ils espèrent découvrir une signature moléculaire particulière, permettant d’évaluer plus précisément le risque d’évolution d’une stéatose en cancer.

Note

* unité 1016 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, Institut Cochin, Paris 

Source

G. Gentric et coll. Oxidative stress promotes pathologic polyploidization in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest, édition en ligne du 26 janvier 2015