Psoriasis : une nouvelle piste de traitement

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau, liée à l’infiltration de l’épiderme et du derme par des cellules immunitaires de la famille des lymphocytes T. Ces cellules sécrètent des cytokines, des substances impliquées dans l’inflammation. Magali Savignac et ses collaborateurs ont mis en évidence un canal calcique présent à la surface de ces cellules et indispensable à la production des cytokines : l’inhiber semble permettre de réduire les manifestations de la maladie en luttant contre l’inflammation.

Le psoriasis, maladie inflammatoire chronique de la peau qui se manifeste par des plaques rouges recouvertes de squames, affecte 2 à 3 % de la population mondiale. S’il s’agit le plus souvent d’une maladie bénigne, il existe des formes sévères (environ 20 % des cas), associées à une atteinte généralisée et/ou à des douleurs articulaires. L’inflammation qui caractérise les lésions psoriasiques résulte de l’infiltration de l’épiderme et du derme par des cellules immunitaires, en particulier par une sous-population de lymphocytes T − les LTh17 − producteurs de molécules pro-inflammatoires (IL-17, IL-22, IFNg, TNFα…). Ce phénomène provoque une hyperprolifération pathologique des kératinocytes, les cellules qui composent majoritairement l’épiderme.

Les principaux traitements actuels du psoriasis ciblent cette voie inflammatoire, mais les anticorps thérapeutiques dirigés contre l’IL-17, l’IL-22 ou le TNFα sont excessivement chers, nécessitent une administration par voie sous-cutanée réalisée par un spécialiste, et sont associés à de potentiels évènements indésirables tels qu’un surrisque infectieux. Des solutions alternatives sont donc recherchées.

À l’Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires, en collaboration avec des chercheurs du Centre de biologie intégrative (CNRS), des cliniciens du CHU Larrey et les laboratoires Pierre Fabre Cosmétiques, l’équipe de Magali Savignac* pourrait avoir trouvé une piste prometteuse. Au cours de précédents travaux, la chercheuse Inserm a en effet montré que les lymphocytes Th17 présents dans la circulation sanguine expriment à leur surface un canal calcique particulier, le canal calcique Ca_v1.4, dont le fonctionnement est indispensable à la production de cytokines. Ce canal est spécifique des LTh17 : il n’est pas retrouvé sur d’autres types de lymphocytes. Dans une nouvelle étude, l’équipe vient de montrer que ces canaux sont en outre présents à la surface des LTh17 qui infiltrent la peau des patients atteints de psoriasis. Plus encore, ces travaux prouvent qu’inhiber les canaux Ca_v1.4 réduit la production locale de cytokines et les symptômes de psoriasis.

Plusieurs modèles d’étude

Pour confirmer la présence des canaux Ca_v1.4 sur les LTh17 des patients, les chercheurs ont travaillé à partir de biopsies de lésions psoriasiques et utilisé des biomarqueurs spécifiques qui permettent de repérer les cellules Th17 et de visualiser le canal Ca_v1.4 à leur surface. Dans un second temps, ils ont voulu bloquer ce canal pour observer les conséquences sur la production de cytokines dans différents modèles d’étude du psoriasis. Pour cela, ils ont eu recours à un produit déjà commercialisé dans le traitement de l’hypertension, qui agit en inhibant des canaux Ca_v1 des vaisseaux sanguins : la nicardipine.

Les chercheurs toulousains ont d’abord travaillé avec des LTh17 issus d’échantillons sanguins de patients ou de sujets sains, puis de biopsies cutanées de patients. Ils ont alors pu établir que la production de cytokines IL-17, IL-22, IFNg et TNFα par les lymphocytes Th17 chute en présence de nicardipine. Le même résultat a été obtenu dans un modèle de souris atteintes d’un psoriasis induit.

Les chercheurs ont ensuite utilisé un modèle de peau humaine, reconstituée en culture en trois dimensions à partir de cellules saines. Dans ce dernier modèle, les chercheurs ont d’abord conduit une première expérience au cours de laquelle ils ont inséré des LTh17 : ces derniers ont infiltré la peau en culture et entraîné l’apparition de signes de psoriasis en quelques jours. Quand l’équipe a renouvelé l’expérience en exposant préalablement les Th17 à la nicardipine, les signes de psoriasis ne sont pas apparus.

« Notre travail apporte la preuve que les lymphocytes Th17 qui infiltrent la peau dans le psoriasis expriment bien le canal calcique Ca_v1.4, et qu’inhiber ce canal bloque la production de cytokines pathogènes. Ces résultats ouvrent ainsi un nouveau champ thérapeutique fondé sur le développement de médicaments qui ciblent spécifiquement ces canaux calciques pour réduire les symptômes de psoriasis », se réjouit Magali Savignac. 

Note :
* unité 1291 Inserm/CNRS/UPS, équipe Différences liées au sexe dans l’immunité : mécanismes et physiopathologie, Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires, Toulouse

Source : M Mars et coll. Ca_v1.4 calcium channels control cytokine production by human peripheral Th17-cells and psoriatic skin-infiltrating T cells. Journal of Allergy and Clinical Immunology du 12 octobre 2021. DOI : https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.09.030

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