Un nouvel antihypertenseur original sur la bonne voie

L’inhibiteur d’aminopeptidase A (RB150/QGC001) n’en est qu’à ses débuts, mais il offre déjà de belles promesses. Chef de file d’une nouvelle classe thérapeutique agissant au niveau du cerveau, cet antihypertenseur a montré qu’il est bien toléré chez le sujet sain. Il va maintenant devoir prouver son efficacité dans le cadre d’un essai clinique de phase IIa.

Le premier exemple d’une nouvelle classe d’antihypertenseurs (RB150/QGC001), conçu et évalué sur le plan préclinique par des chercheurs de l’Inserm, est sur la bonne voie. Avec des essais de phase I concluants chez des volontaires sains et l’obtention d’une enveloppe d’un million d’euros accordée par l’Agence nationale de recherche pour lancer la phase IIa et réaliser des études précliniques supplémentaires, l’Inserm et Quantum Genomics qui développent conjointement cette molécule, ne peuvent que se réjouir. 

Une triple action centrale

Cet inhibiteur est une molécule tout à fait originale, imaginée et créée par deux laboratoires de l’Inserm dirigés par Catherine Llorens-Cortes* et Bernard Roques**. Cet inhibiteur cible l’aminopeptidase A, une enzyme qui convertit l’angiotensine II en angiotensine III au niveau du cerveau. De là, il exerce un contrôle à distance sur l’activité des vaisseaux sanguins mais également celle des reins et du cœur. « C’est un peu trois en un ! résume Catherine Llorens-Cortes. L’angiotensine III exerce effectivement trois fonctions.Elle augmente la concentration d’une hormone antidiurétique dans le sang, la vasopressine. Elle augmente l’activité des neurones sympathiques associée à une vasoconstriction des vaisseaux et elle inhibe le baroréflexe. Trois mécanismes qui contribuent, indépendamment l’un de l’autre, à augmenter la pression artérielle ».

Une molécule bien tolérée

La molécule suit actuellement un développement actif grâce à la société Quantum Genomics et au soutien financier de l’Agence nationale de recherche. La phase I vient de s’achever avec des résultats probants sur des volontaires sains. Cette étape consistait en effet à vérifier la bonne tolérance de la molécule administrée en une dose unique (Phase Ia : de 10 à 2000 mg ou un placebo) puis en doses répétées pendant 7 jours (Phase 1b : 500 mg, 750mg et 1000mg deux fois par jour). Dans ces deux études, la molécule a été bien tolérée jusqu’à une dose de 750 mg deux fois par jour ouvrant la voie à la réalisation d’une étude de preuve de concept de phase IIa chez les patients hypertendus. 

L’efficacité en cours d’évaluation

Cette nouvelle étape consiste maintenant à évaluer l’efficacité antihypertensive et la sécurité de cet inhibiteur chez des patients ayant une hypertension artérielle essentielle de grade I à II. l’Inserm et Quantum Genomics, qui détient une licence exclusive sur les brevets protégeant cette molécule et ses analogues ont obtenu pour cela un million d’euros de l’Agence nationale de recherche (ANR RPIB). Cet essai de phase IIa conçu par le Pr Michel Azizi, directeur du Centre d’investigations cliniques 9201 APHP-Inserm, sera réalisé à l’hôpital européen Georges Pompidou, à Paris. Il comparera l’efficacité antihypertensive et la sécurité du QGC001 à celle d’un placebo et d’un médicament antihypertenseur de référence. Les résultats sont attendus fin 2015. Cette enveloppe permettra également au laboratoire de Catherine Llorens-Cortes de rechercher de nouveaux inhibiteurs de l’aminopeptidase A, puissants et sélectifs, en criblant in silico des banques de molécules sur le modèle tridimensionnel de l’aminopeptidase A, issu de la structure cristallographique de l’enzyme.

Promesses à confirmer dans l’hypertension résistante

Si toutes les étapes du développement clinique du RB150/QGC001 sont franchies avec succès et que ce premier inhibiteur de l’aminopeptidase A arrive sur le marché, il offrira une nouvelle opportunité de traitement pour les patients hypertendus en agissant sur une nouvelle cible avec un nouveau mode d’action. « Nous avons retrouvé une augmentation de l’activité aminopeptidase A cérébrale dans plusieurs modèles animaux qui miment une hypertension artérielle essentielle humaine ou encore une hypertension dépendante du sel. Ce dernier type d’hypertension artérielle est observé chez certains patients ayant un profil hormonal particulier, caractérisé par une concentration de rénine abaissée et de vasopressine élevée. Elle est habituellement difficile à contrôler avec les inhibiteurs classiques du système rénine-angiotensine systémique actuellement disponibles », explique Catherine Llorens-Cortes. 

« On peut donc supposer que ce traitement s’adressera à tous types d’hypertension artérielle et apportera une amélioration dans le contrôle des hypertensions résistantes, seul ou en association avec d’autres médicaments antihypertenseurs comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion », estiment Catherine Llorens-Cortes et Michel Azizi. 

Notes

*unité 1050 Inserm / Collège de France, Paris 
** unité 1022 Inserm / Université Paris-Descartes, Paris 

Source

F. Balavoine et coll., Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalating Phase I Study of QGC001, a Centrally Acting Aminopeptidase A Inhibitor Prodrug. Clin Pharmacokinet du 13 décembre 2013