Maladie du greffon contre l’hôte : une nouvelle piste thérapeutique

Des chercheurs viennent de valider une piste de traitement de la maladie aiguë du greffon contre l’hôte. Ils ont en effet identifié une molécule qui, testée chez des souris développant une forme mortelle de cette complication post-greffe, protège 70% des animaux. Cette molécule préserve en outre les muqueuses intestinales des animaux, cible de l’attaque du greffon.

Voilà une découverte qui pourrait changer la donne pour de nombreux patients qui doivent subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques dans le cadre du traitement d’un cancer du sang. Chez ces patients, il existe évidemment un risque de rejet du greffon en cas d’histo-incompatibilité, mais un second danger est à prendre en considération : le greffon peut s’attaquer aux cellules du receveur via l’activation de lymphocytes T, entrainant des dommages graves et une mortalité importante. La maladie aiguë du greffon contre l’hôte concerne environ 40% des patients.

C’est à ce problème qu’une équipe Inserm* a décidé de s’attaquer en testant l’activité d’une molécule précédemment développée pour ses propriétés anti-cancéreuses, la 17-AAG (pour 17-allylamino-déméthoxygeldanamycine). In vitro, il a été établi que la molécule inhibe une protéine de stress (HSP90) particulièrement exprimée en cas de greffe et impliquée dans l’activation des cellules T du greffon. 

Un traitement précoce et court

Les auteurs ont testé la 17-AAG chez des souris recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques et développant une maladie du greffon contre l’hôte très sévère. Ils ont administré le médicament immédiatement après la transplantation, à dose modérée et pendant une semaine. « Ces souris ont été irradiées avant de recevoir la greffe, comme cela est le cas chez l’Homme. Cette irradiation les rend particulièrement vulnérables et administrer le 17-AAG à haute dose pendant une longue période serait fortement toxique. Si l’intérêt de ce médicament se confirme, la posologie à utiliser chez l’Homme sera un point délicat à ajuster », clarifie Carmen Garrido, coauteur des travaux. 

Quoi qu’il en soit, chez les souris, les effets de ce traitement court et précoce ont été remarquables : Environ 70% des animaux traités ont été protégés contre la maladie du greffon contre l’hôte (alors que tous les animaux non traités l’ont développée). En outre, les auteurs ont constaté chez les animaux traités une prévention spectaculaire du dommage intestinal associé à cette complication de la greffe. « L’effet principal de la 17-AAG observé dans cette étude est en fait la protection des cellules de la barrière intestinale, grâce à l’induction d’un facteur de réponse au stress dans un compartiment cellulaire appelé réticulum endoplasmique. Or, l’attaque de la barrière intestinale est l’une des manifestations les plus sévères de la maladie aiguë du greffon contre l’hôte », clarifie la chercheuse. 

Un essai clinique en perspective

Cette molécule connue pour ses effets anticancéreux pourrait donc également se positionner comme dans la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte. L’étude préclinique se poursuit pour parvenir à évaluer la dose à administrer chez l’Homme. Car les auteurs entendent bien passer prochainement à la clinique. Une discussion est déjà ouverte en ce sens avec l’hôpital Necker à Paris et l’Etablissement français du sang à Besançon. 

Note

*unité 899 Inserm/ Université de Bourgogne, Laboratoire d’excellence LipSTIC, Dijon, en collaboration avec des chercheurs des unités 938 (Centre de recherche St Antoine, Paris), 748 (Institut de virologie, Strasbourg) et 1009 (Institut Gustave Roussy, Villejuif) 

Source

A.L. Joly et coll. The HSP90 inhibitor, 17AAG, protects the intestinal stem cell niche and inhibits graft versus host disease development . Oncogene, édition en ligne du 14 septembre 2015